第二章　抗结核药物及药物靶点

【摘要】2021—2022年国内科学家们对于抗结核新药及新靶点的研究继续集中在靶向MTB生存、生长、耐药等必需酶和其他成分的抑制剂、药物衍生物或同源物、中草药提取物，以及纳米技术等新技术新方法，同时也在抗结核药物活性组方筛选、抗结核新药的药代动力学/药效学和经济学评价、非结核分枝杆菌肺病治疗药物及靶点等方面进行了深入研究。这些研究为新型抗结核药物的研发提供了可能的新靶点、化合物以及理论基础。

【关键词】靶向抑制剂；衍生物；同源物；中草药提取物；新技术；药代动力学/药效学评价；经济学评价；非结核分枝杆菌肺病治疗

耐药结核病的低治疗率和低治疗成功率可能成为阻碍2035年“消灭结核病”这一战略目标的主要原因之一，而耐药结核病的有效治疗亟需新型抗结核药物的问世，对于结核分枝杆菌的结构剖析、致病机制研究、新的药物靶点、分子及通路成为目前抗结核新药研发的必经之路。2021—2022年国内科学家们对于抗结核新药及新靶点的研究继续集中在靶向MTB生存、生长、耐药等必须酶和其他成分的抑制剂、药物衍生物或同源物、中草药提取物，以及纳米技术等新技术新方法，同时也在抗结核药物活性组方筛选、抗结核新药的药代动力学/药效学和经济学评价、非结核分枝杆菌肺病治疗药物及靶点等方面进行了深入研究。这些研究为新型抗结核药物的研发提供了可能的新靶点、化合物以及理论基础。

一、靶向抑制剂

1.酶抑制剂

聚酮合酶Pks13的硫酯酶结构域（thioesterase，TE）对分枝杆菌酸的生物合成至关重要，分枝杆菌酸是结核分枝杆菌细胞壁的基本成分。然而，所有Pks13-TE抑制剂都共享同一个苯并呋喃支架，这限制了Pks13-TE抑制剂的进一步发展。为了寻找具有新型支架和体外抗结核活性的新型抑制剂，Zhao等［1］建立了一种基于结构的虚拟筛选方法来筛选FDA数据库中的Pks13-TE，购买热门药物并测试其对无选择标记的自发光结核分枝杆菌H37Ra的抗结核活性。有趣的是，FDA批准的三种老药，即卡维地洛（32μg/ml）、塞来昔布（64μg/ml）和奎纳克林（64μg/ml）被发现具有体外抗结核活性。Pks13-TE与这些药物的复合物显示出与Pks13-TE/共晶配体Tam16相似的结合稳定性和相互作用模式，这通过100ns分子动力学模拟、结合自由能计算和丙氨酸扫描诱变分析得到验证。卡维地洛和奎纳克林的其余手性异构体也通过相同的计算策略进行了研究。计算结果证明，卡维地洛的S构型与Pks13-TE的结合亲和力强于卡维地洛的R构型，而奎纳克林的S和R构型与蛋白质的结合亲和力相当。由于这三种热门化合物已经上市几十年，这些化合物具有足够好的成药性和明确的毒副作用，这与预测结果一致。该研究工作也显示了计算策略在发现具有体外抗结核活性的Pks13-TE非苯并呋喃抑制剂方面的成功应用，这些发现将进一步促进Pks13-TE抑制剂和抗结核药物的开发。

Wang等［2］使用结构引导方法来鉴定Pks13的新型化学型抑制剂，并使用Pks13酶促测定和表面等离子体共振对其进行评估。构效关系结果表明4H-chromen-4-one支架的2、5和6位取代基对于维持最小抑菌浓度（minimum inhibitory concentration，MIC）至关重要；在4H-chromen-4-one支架的2位具有2-羟基苯基的化合物6e对MTB H37Rv表现出强效活性（MIC=0.45μg/ml），并显示出良好的 Pks13 亲和力和抑制作用（IC₅₀=14.3μmol/L）。作者认为这项研究可为探索Pks13的新型抑制剂类别提供一条途径，并有助于进一步开发抗结核药物。

细菌和人类必需酶苯丙氨酰-tRNA合成酶（phenylalanyl-tRNA synthetase，PheRS）之间的巨大差异使得PheRS成为一种抗菌药物靶标。在对2 148种生物活性化合物的高通量筛选中发现，一种已知的人脂肪酸酰胺水解酶抑制剂PF-3845经鉴定可在K_i（0.73±0.06）μmol/L处抑制MTB PheRS。Wang等［3］通过酶动力学、蛋白质结构建模和晶体学等方式，并与著名的苯基-噻唑基脲-磺酰胺类的PheRS抑制剂相比，对PF-3845的抑制机制进行了研究。作者发现与PF-3845复合的MTB PheRS的2，3-晶体结构揭示了其新的结合模式，其中三氟甲基-吡啶基苯基基团占据Phe口袋，而哌啶-哌嗪脲基团通过硫酸根离子强制的相互作用网络结合到ATP袋中，这代表了细菌PheRS的第一个非核苷双底物竞争性抑制。PF-3845在24mol/L时抑制MTB H37Rv的体外生长，PF-3845对MTB pheS-FDAS的效力增加。从晶体结构看，PF-3845不抑制人细胞质或有丝分裂生化分析中的软骨PheRS。作者认为进一步的药物化学工作专注于哌啶-哌嗪尿素部分将有利于选择性抗菌先导化合物的鉴定。

科学家推断当与常规药物联合使用时，杀死非复制型（nonreplicating，NR）MTB的药物可能会缩短治疗时间。Zhang等［4］认为MTB蛋白酶体（MTB 20S）可能是这样的目标，因为它的药理抑制作用会杀死NR MTB，并且其基因缺失使MTB无法在小鼠体内持续存在。作者报告了一系列大环肽，它们能有效地选择性地靶向MTB 20S，而不是人类蛋白酶体，包括大环6。大环6与MTB 20S的共晶结构揭示了物种选择性的结构基础，大环6对MTB内20S的抑制剂量依赖性导致可降解的Pup标记的GFP的积累，但在亚硝化应激下对非复制型MTB的脱胞和死亡具有抗性。作者认为这些结果表明此类化合物具有开发为抗结核治疗剂的潜力。

腺苷酸琥珀酸合成酶（adenylosuccinate synthetase，AdSS）催化嘌呤代谢中AMP从头生物合成的第一步关键反应，已被证实可以视为许多人类病原菌的理想药物靶点。研究证实，MTB H37Rv菌株也有一个推测的 AdSS，即 Rv0357c蛋白（NP_214871.1），其编码基因（purA 基因）全长 1 299bp（Gene ID：886484）。然而，至今无任何直接实验证据表明 Rv0357c具有AdSS活性。为了鉴定MTB Rv0357c蛋白的生物学功能，唐王刚等［5］对Rv0357c进行生物信息学分析，作者先构建了表达Rv0357c的原核表达载体pET-Rv0357c，并在大肠埃希菌BL21（DE3）菌株中表达Rv0357c融合蛋白，最后用Co2+亲和层析纯化并对其进行鉴定与活性分析。作者进行的生物信息学分析表明：Rv0357c是稳定的酸性亲水蛋白，且含有AdSS的2个保守基序和保守的活性位点，同时和人AdSS同工酶（AdSS1和AdSS2）的同源性均低于40%。SDS-PAGE分析证实Rv0357c融合蛋白以包涵体形式表达，亚基分子质量约为48ku，经包涵体溶解、亲和纯化和重折叠，可以得到可溶性目的蛋白（复性率约为63%）。Western blot检测进一步表明过表达的蛋白为目的蛋白。此外，酶活性测定证实重折叠的Rv0357c融合蛋白有AdSS活性，比活力为0.016 1U/mg。作者认为，Rv0357c是功能性的AdSS蛋白，这将为Rv0357c的进一步功能鉴定和开发新型抗MTB靶点奠定基础。

李蒙等［6］综述了莽草酸激酶作为抗结核分枝杆菌药物发现靶标的研究进展。莽草酸途径是细菌、真菌、藻类、高等植物等合成必需芳香族氨基酸的必需途径，该途径合成的分支酸是合成色氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸以及叶酸、泛酸和奎宁酸等芳香型化合物的前体物质。人体内并不存在莽草酸途径中各个酶的编码基因，而且目前尚未有以莽草酸途径为靶标的抗结核药物应用于临床，以莽草酸途径的关键酶为靶标的抗结核药物可能具有有效、低毒且无交叉耐药的优势，因此莽草酸途径中的关键酶作为新型抗结核药物靶标引起了研究者的广泛关注。目前已经发现多个以莽草酸途径中的关键酶为靶标的具有抗结核活性的药物，其中多数为莽草酸激酶（shikimate kinase，SK）抑制剂，该激酶被认为是莽草酸途径中最具有潜力的药物研发靶标。进一步研究MTB SK抑制剂的高通量筛选方法，进而发现具有抗结核活性的先导化合物具有重要的意义。

2.靶向毒力因子ESX-1

Jia等［7］建立了用于发现ESX-1分泌抑制剂的高通量筛选（high-throughput screen，HTS）检测，并评估阳性靶点降低毒性分枝杆菌的存活和降低细菌毒力的效力，还进一步研究了使用分枝杆菌蛋白片段互补诱导耐药性的可能性和潜在机制。通过此项研究，作者开发了一种强大的HTS检测方法来鉴定抑制ESX-1分泌而不损害体外细菌生长的小分子，名为IMB-BZ，它特异性抑制CFP-10的分泌并以ESX-1依赖性方式降低毒力，因此导致分枝杆菌的细胞内和体内存活率显著降低。直接或间接阻断CFP-10-EccCb1相互作用是IMB-BZ对CFP-10分泌的抑制作用的基础。重要的是，该研究表明，与传统的抗结核药物相比，ESX-1抑制剂在体外引起分枝杆菌产生耐药性的风险较低，并且对慢性分枝杆菌感染表现出高效能。作者认为靶向ESX-1可能会导致开发新的结核病治疗方法。IMB-BZ具有未来发展成为一种新的抗结核药物的潜力。

3.靶向分枝菌酸生物合成

分枝菌酸（mycolic acid，MA）是构成MTB细胞壁上脂质复合物的重要组成部分，MA的生物合成和转运途径富含抗结核药物的有效靶点，在抗结核药物研发中以分枝菌酸生物合成及转运途径为靶点的优势在于此途径中的蛋白与人源蛋白差异大，对宿主细胞毒性低。临床上使用的抗结核药物很多是靶向分枝菌酸生物合成途径的，包括异烟肼（isoniazid，INH）、乙硫异烟胺和德拉马尼等。同时近年来越来越多靶向此途径的化合物处于临床及临床前研究的各个阶段。SQ109在Ⅰ期实验中已经显示出优良的安全性、耐受性和显著的疗效，当前处于临床Ⅱb～Ⅲ期；吲唑磺酰胺类、噻二唑类和吲哚酰胺类化合物显示出优异的体内/外活性，目前已进入临床前研究中。吕润秋等［8］综述了该途径的重要靶点及抑制剂，包括KasA及其抑制剂、InhA及其抑制剂、HadABC及其抑制剂、FadD32及其抑制剂、Pks13及其抑制剂、MmpL3及其抑制剂、Ag85蛋白及其抑制剂、未知靶点的抑制剂，讨论了其作用机制、药代动力学性质等最新研究进展。作者认为靶向分枝菌酸生物合成和转运途径的抗结核新化学实体的发现与发展有望为耐药结核病的治疗提供更多选择。

二、药物衍生物或同源物

Wang等［9］基于作者实验室发现的WAP-1902结构，设计并合成了一系列含有N-（氨基）哌嗪部分的新型苯并噻嗪酮衍生物作为新型抗结核药物。作者发现许多化合物对药物敏感的MTB菌株H37Rv和多药耐药临床分离株（MIC：64μg/ml）表现出优异的体外活性，特别是化合物10显示出低hERG心脏毒性和可接受的口服药代动力学特征，表明其有潜力成为未来抗结核药物发现的先导化合物。

Chen等［10］通过系统优化抗菌药物磺胺苯唑，设计合成了一系列磺胺类化合物，用于治疗MTB。初步结果表明，4-氨基苯磺酰胺部分在维持抗分枝杆菌活性方面起着关键作用。化合物10c、10d、10f和10i通过对吡唑上R2位点的苯环进行优化，显示出良好的抗分枝杆菌活性和低细胞毒性。特别是化合物10d，其显示出良好的活性（MIC=5.69μg/ml），对CYP 2C9的抑制较低（IC₅₀ ＞ 10μmol/L），因此药物相互作用的潜在风险较低。这些有希望的结果为使用磺胺类药物作为治疗结核分枝杆菌的一种成分的联合方案提供了新的见解。

三、微生物/中草药提取物

Chen等［11］报道了一种从中国江西省瑶里原始森林采集的土壤样品中分离出的具有生物活性的微生物菌株，命名为“LS462”。即使在未优化的培养条件下，该菌株也能够产生高产量的棘霉素（172mg/L），并被建议作为棘霉素的有希望的来源。在这项研究中，作者发现棘霉素表现出很强的抗结核分枝杆菌H37Rv活性和协同抗真菌作用。根据其形态学和16S rDNA系统发育分析，该菌株属于链霉菌属，与产色链霉菌具有最高的序列同一性（99.37%的相似性）。作者也采用广泛的磁共振和质谱数据来确定了棘霉素的结构。作者认为，这项工作首次报道了棘霉素新的协同抗真菌和抗结核活性，菌株LS462可被用作棘霉素商业生产的新潜在来源。

nomimantharine trifluoroacetate（2）、12-demethylphaantharine trifluoroacetate（3）、nominanthranal trifluoroacetate（4）和 1-hydroxy-6，7-dimethoxy-2-methylisoquinoline trifluoroacetate的烯醇形式（5）这四种新的生物碱与已知的二聚生物碱phaeantharine trifluoroacetate（1）一起，已从热带雨林树Doryphora aromatica的叶子提取物中分离出来。Liu等［12］通过HRMS和1D NMR和2D NMR数据阐述了这些化合物的结构。作者发现（R）-Nomimantharine trifluoroacetate（2）包含一个醚键，将苄基异喹啉单元与四氢异喹啉（一种新型二聚生物碱）连接起来，它的绝对构型是通过电子圆二色性数据建立的。同时作者对分离出的化合物进行了针对一组病原微生物的体外抗菌试验，包括耻垢分枝杆菌、结核分枝杆菌、大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌和五种耐苯唑西林/甲氧西林金黄色葡萄球菌临床分离株，发现 phaeantharine trifluoroacetate（1）和（R）-nomimantharine trifluoroacetate（2）对分枝杆菌显示出中等的抑制活性。

Tetrastigma hemsleyanum Diels et Gilg（T.hemsleyanum）在中国被称为三叶青，是一种广泛使用的民间中草药。这种植物已被证实对治疗高热、肺炎、肝炎、胃炎、宫颈炎、淋巴结核、败血症和病毒性脑膜炎非常有效。Hu等［13］对T.hemsleyanum进行了综述，主要综述了其植物学描述、栽培技术、生理学、民族药理学、化学成分和药理功能，旨在为未来的研究以及新药的开发提供批判性和全面的评价，讨论了这种植物的可能用途和未来的研究方向。作者在不同的科学搜索引擎上进行了文献搜索，包括Google Scholar、Science Direct、PubMed、Web of Science、CNKI，以及有关中草药的经典书籍和科学数据库。作者发现，T.hemsleyanum是多年生草本攀缘藤本植物，主要以大田栽培为主。已从T.hemsleyanum中分离出多种化合物，包括类黄酮、酚酸、多糖、三萜、类固醇和有机酸等。T.hemsleyanum生理方面的研究集中在光和肥料对其生长的影响上，很少进行其他研究。该植物对免疫系统具有广泛的药理作用，还具有抗肿瘤、抗炎、镇痛和解热作用。结论：T.hemsleyanum是一种名贵的中药材，药理作用主要是影响免疫系统，我们应该专注于与T.hemsleyanum相关的新药的开发。同时也要强调植物的传统用途，避免过度采伐对资源产生重大影响。开发其新的临床用途和综合利用将增强T.hemsleyanum的治疗潜力。

大戟（Euphorbia fischeriana，E.fischeriana）的根在中医中被称为“狼毒”，在中国已被用于治疗肺结核。Li等［14］通过对大戟根的生物活性植物化学研究，通过各种色谱技术获得了15种二萜。在广泛的光谱数据的基础上，所有分离的化合物都被阐明为对映-松香烷型二萜类似物，包括未描述的大戟内酯A～H和七种已知的二萜类化合物。作者发现，在抗结核生物测定中，大戟内酯F～H中度抑制结核分枝杆菌H37Ra的增殖，MIC确定为50μmol/L。此外，大戟内酯 G、ent-11α-hydroxyabieta-8（14）、13（15）-dien-16，12α-olide 和 jolkinolide F显著抑制人羧酸酯酶2（HCE2）的裂解酶活性，IC₅₀值为分别为7.3nmol/L、150nmol/L和34.5nmol/L。

束沛等［15］通过网络药理学研究了百部治疗结核病的药物成分，预测作用靶点及探讨其潜在的作用机制。作者通过中药系统药理学数据库（TCMSP）收集百部的药物成分及相应作用靶点，运用STRING数据库与Cytoscape软件构建“药物成分-作用靶点”网络和作用靶点间的关系网络，通过ClueGO对靶点的基因本体及通路进行富集分析。以口服生物利用度和类药性两个参数为标准，结果共筛选得到32个药物成分，45个疾病相关的作用靶点；通过富集分析得出多条相关的基因本体功能和KEGG通路。该研究结果初步预测了百部治疗结核病的主要药物成分、靶点和信号通路，为其药物成分的进一步开发和深入的机制研究提供了新思路和新方向。

四、新药临床前研究或机制探讨

1.普瑞玛尼

普瑞玛尼属于硝基咪唑类抗生素，通过抑制细菌蛋白质合成和细菌细胞壁脂类合成达到抑制MTB的效果，对复制期和静止期的MTB均有杀菌活性。刘丽等［16］总结了该药在临床前的各项研究进展，总结如下：Ⅰ期临床试验显示普瑞玛尼具有良好的安全性和耐受性；Ⅱ期临床试验在患者体内表现出良好的杀菌活性，建议临床剂量为100～200mg/d，以普瑞玛尼（Pa）为核心，辅以贝达喹啉、莫西沙星、吡嗪酰胺（PZA）或氯法齐明等3～4种药物新构方案可能具有潜在研究和临床价值；Ⅲ期临床试验中普瑞玛尼表现出良好的疗效，包括普瑞玛尼在内的6个月BPaL方案治疗耐多药（multidrug resistant，MDR）和广泛耐药（extensively drug resistant，XDR）结核（tuberculosis，TB）患者的治疗成功率显著提高。但需注意普瑞玛尼单用或联用时引起的QTc间期延长、BPaL方案中的骨髓抑制和周围神经病变、患者治疗失败、复发或死亡等问题，故需在增加样本量的基础之上进一步建立群体药物动力学模型以便准确地评估普瑞玛尼的安全性，同时探索包括普瑞玛尼在内的与现有药物联用的疗效更高、不良反应更少、依从性更好、成本更低、最少种类药物的最优化治疗方案，深入评价治疗MDR-TB或XDR-TB患者的新方案的疗效及安全性。

高磊等［17］则总结并评价了文献报道的普瑞玛尼的8条合成路线，对比后认为“以4-三氟甲氧基苯甲醇和3-氯-1，2-丙二醇为原料分别构建4-三氟甲氧基苄基侧链（a）和2-硝基 -6-羟基 -二氢咪唑并［2，1-6］［1，3］嗪核心（b）”的不对称合成法，工艺简便，安全环保，有利于工业化生产。

2.吡法齐明

张蕾等［18］对吡法齐明（pyrifazimine，TBI-166）通过醌氧化还原酶（quinone oxidoreduclase，QOR）介导累积活性氧（reactive oxygen species，ROS）发挥抗结核作用的机制进行探索。方法：表达、纯化MTB-QOR蛋白，设置空白对照组及加TBI-166（0.03μg/ml、0.3μg/ml、3μg/ml）组，酶标仪监测波长 340nm 处吸光度（A_340nm）下 NADPH 的下降程度；应用辅酶Ⅱ NADP（H）含量检测试剂盒检测不同浓度TBI-166作用H37Rv菌体后NADPH/NADP的比值；应用细菌活性氧检测试剂盒检测结核分枝杆菌H37Rv标准株和临床分离菌株内ROS荧光值。结果发现TBI-166可以通过增加MTB-QOR介导的氧化还原反应，降低NADPH/NADP的比值，刺激菌体累积ROS发挥抗结核作用。

3.二甲双胍

二甲双胍作为2型糖尿病的传统用药，还被称为结核病宿主定向治疗的候选药物。李百远等［19］结合既往文献报道，就二甲双胍在抗结核中的临床应用现状及相关机制进行了综述，旨在为临床结核病新型药物的研发、结核病的防治提供参考依据。作者认为，二甲双胍辅助抗结核作用机制包括：自噬诱导、调节氧化应激、协同增强抗结核药物疗效、减轻炎症反应等。基于以上机制，二甲双胍具有降低结核病发病率、提高治疗效果、改善临床结局等优势。

五、抗结核药物活性组方筛选

由于抗结核治疗需要组合用药，临床迫切需要开发有效的药物组合方案以提高治疗效果及缩短疗程。最佳药物组合方案的确定首先要经体外筛选，再通过体内实验进行验证。刘海婷等［20］就近年来抗结核药物组合的体内外筛选方法进行了综述，以期为结核病的临床治疗提供快速有效的药物组合方案。体外筛选法在抗结核药物组合的研究中极其重要，常见的有棋盘法和时间-杀伤动力学分析法，可用于评估多种不同作用机制药物组合的体外抗结核活性，为更复杂的表型研究或体内实验的后续评估提供依据。经体外筛选获得的有效抗结核药物组合方案要在机体内进行药物组合疗效的进一步验证，通常包括动物模型法和临床试验法。新药物组合方案需经过体外和体内筛选才能应用于临床，而评价药物组合抗结核活性的实验方法是将其应用于临床前的前期药效筛选的一个重要手段，它不仅能实现大规模组合活性筛选的测定，还能节约大量的实验时间和成本。

赵伟杰等［21］通过优化法罗培南（faropenem，FP）、比阿培南（biapenem，BP）联合 β-内酰胺酶抑制剂的种类与配比，拟筛选出具有最强抗结核活性的组方。作者采用微孔板阿尔玛蓝法（MABA），通过测定结核分枝杆菌标准株H37Rv的最低抑菌浓度（MIC）确定FP、BP联合β-内酰胺酶抑制剂的种类与配比，以临床分离株验证药物组合的抗结核活性；采用MABA测定药物组合与6种二线抗结核药两两联合应用的MIC，计算分级抑菌浓度以评价药物的体外相互作用。结果：与克拉维酸钾（clavulanate，CLV）以CLV固定质量浓度2.5μg/ml组合，FP、BP 对 H37Rv的 MIC 分别为 2μg/ml、1μg/ml；FP/CLV 对 88% 的临床分离株的MIC比FP的MIC低2～4倍，BP/CLV对92%的临床分离株的MIC比BP的MIC低4～8倍；FP/CLV与对氨基水杨酸钠、丙硫异烟胺，BP/CLV与卷曲霉素、氨基水杨酸钠和丙硫异烟胺为协同作用，BP/CLV与利奈唑胺、左氧氟沙星为部分协同作用，BP/CLV与氯苯酚嗪为相加作用，其他联合为无关作用。结论：FP/CLV、BP/CLV两种组合有良好的抗结核活性，BP/CLV活性更强，且与常用的二线抗结核药有良好的联合作用。

六、新技术和新方法

1.纳米颗粒及纳米技术

刘昌昊等［22］针对脊柱结核治疗过程中脊柱结核病灶清除术后局部有效药物浓度不足及残留骨缺损修复的难题，对新型抗结核药物联合骨形态发生蛋白2进行了研究。研究组通过提取并纯化兔骨髓间充质干细胞，以纳米羟基磷灰石为材料，制备含抗结核药物PA-824、莫西沙星和吡嗪酰胺与骨形态发生蛋白缓释微球的3D打印人工骨，并与第3代骨髓间充质干细胞共培养，作为实验组；将骨形态发生蛋白2与骨髓间充质干细胞共培养，作为阳性对照组；将骨髓间充质干细胞单独培养，作为空白对照组。培养第1、3、7、14、21天检测兔骨髓间充质干细胞增殖、成骨分化及细胞黏附效果，以评估该人工骨对兔骨髓间充质干细胞成骨分化的影响。以CCK-8法检测细胞增殖和细胞毒性，以钙结节沉积程度及碱性磷酸酶表达活性评价成骨分化效果，荧光定量PCR和Western blot法检测成骨相关基因和蛋白表达水平，扫描电镜观察细胞黏附特性。结果发现：①新合成的抗结核人工骨微观结构呈现良好的空间性，利于细胞附着；②CCK-8法检测结果表明各组细胞均增殖良好，其中实验组、阳性对照组持续14d呈现增殖状态，空白对照组7d后趋于平稳状态，说明此人工骨具有良好的生物相容性；③碱性磷酸酶活性呈先上升后降低的变化趋势，至14d达到高峰，在第7d、第14d时阳性对照组碱性磷酸酶活性高于实验组（P ＜ 0.05），但第21d时实验组高于阳性对照组，而空白对照组在各时间点变化不大；④茜素红染色实验显示实验组、阳性对照组均有钙结节形成，两组钙结节数量和大小差别不明显；两组成骨相关基因和蛋白（Runx2和Ⅰ型胶原蛋白）表达均高于空白对照组（P ＜ 0.05）；⑤扫描电镜下观察到细胞在支架上紧密黏附，且呈“八爪”状或长梭形生长。作者因此认为新合成的抗结核人工骨具有独特的空间结构和良好的生物相容性，能促进骨髓间充质干细胞增殖和成骨分化，是一种理想的骨组织工程材料，成为解决该问题的新思路，可有效促进骨缺损修复。

朱珠等［23］观察了泽及流浸膏纳米材料干预结核性创面后创面巨噬细胞超微结构变化及临床疗效。作者选择患淋巴结核并形成结核性创面者61例，随机分为治疗组与对照组：治疗组在口服异烟肼等基础治疗的同时用泽及流浸膏纳米材料填塞于创面引流，对照组在基础治疗的同时用医用凡士林纱布填塞于创面引流，2组均每2d换药1次，疗程均为28d，分别于换药第1、15、28d取患者同一位置创面病灶内及边缘皮肤的组织，于透射电镜下观察巨噬细胞超微结构变化，治疗前后彩超测量2组患者病灶大小，监测外周血的安全性指标，治疗后评估临床疗效。结果：治疗组临床总有效率为96.77%，明显高于对照组的63.33%（P ＜ 0.01）；透射电镜结果表明，治疗组创面组织和创缘周围皮肤组织中巨噬细胞的形态结构明显优于对照组。2组治疗后白细胞、谷丙转氨酶等安全性指标均在正常范围。作者得出结论：基础治疗联合泽及流浸膏纳米材料填塞创面可明显促进结核性创面的愈合，中药的功效可能通过纳米材料的缓释及降解作用得以充分发挥。

2.超声靶位药物传输

黄健等［24］探讨了超声电导靶位透药技术治疗复治肺结核的疗效。作者选取复治肺结核患者64例，分为透药组和对照组各32例，对照组采用2HRZES/6HRE化疗方案常规治疗，透药组采用超声电导靶位透药技术治疗。结果发现，治疗2个月后，透药组临床症状改善率、痰菌阴转率、病灶治疗有效率、空洞闭合率均高于对照组；治疗5个月后，透药组痰菌阴转率、空洞闭合率高于对照组（P ＜ 0.05）；治疗8个月后，透药组临床症状改善率、痰菌阴转率、病灶治疗有效率、空洞闭合率、临床治疗总有效率与对照组比较，差异无统计学意义；两组不良反应发生率差异无统计学意义（P ＞ 0.05）。作者得出结论，超声电导靶位透药治疗复治肺结核在短期内疗效显著，安全性高。

李茂英等［25］研究声动力靶位药物传输联合HRZES方案治疗复治空洞型肺结核的临床疗效。作者将80例复治空洞型肺结核患者按随机数字表法均分为2组，各40例，对照组给予HRZES方案治疗，观察组在对照组基础上给予声动力靶位药物治疗。结果发现，观察组治疗2、4、8个月病灶吸收率、空洞闭合有效率以及痰菌转阴率均高于对照组（P ＜ 0.05）；2组治疗期间药物不良反应率差异无统计学意义（P ＞ 0.05）。作者认为声动力靶位药物传输联合HRZES方案治疗复治空洞型肺结核能促进空洞缩小、痰菌转阴以及病灶吸收，且不增加不良反应，治疗安全有效。

3.抗结核药物缓释涂层

岳学锋等［26］观察了抗结核药缓释涂层在兔脊柱结核模型体内的释药性能及组织分布特性。作者选取新西兰大白兔（雌雄不限）体重（3.00±0.25）kg，通过椎体钻孔、浸注结核分枝杆菌法构建并筛选脊柱结核模型120只，按“异烟肼（isoniazid，INH，H）、利福平（rifampin，RFP，R）和吡嗪酰胺（pyrazinamide，PZA，Z）”给药剂型及途径不同，将模型分为4组，每组各30只。A组为缓释材料组，病灶局部置入缓释抗结核药缓释涂层（300mg/kg）+自体髂骨；B组为局部给药组，病灶局部置入H、R、Z药物晶体（H 12.5mg/kg；R 12.5 mg/kg；Z 25.0mg/kg）；C 组为灌喂给药组，每日固定时间灌喂给药［H 12.5mg/（kg·d）；R 12.5mg/（kg·d）；Z 25.0mg/（kg·d）］；D 组假手术灌药组，每天固定时间给药［H 12.5mg/（kg·d）；R 12.5mg/（kg·d）；Z 25.0mg/（kg·d）］。四组单次给药剂量相同，其中 A、B 两组单次给药，C、D两组研究期间连续多次给药。采用高效液相色谱法测定给药后（第7、14、28、84d）各组静脉血、腰大肌以及骨组织（病灶椎体）中H、R及Z的药物浓度，绘制药物浓度-时间曲线，观察其释药性能及组织分布特性。结果：4组单次给药剂量相同，A、B两组H、R、Z 各药的给药总剂量均显著小于 C、D 两组（P ＜ 0.01）；A 组术后（第 7、14、28、84d）腰大肌及骨组织中H、R及Z的药物浓度均显著高于C、D两组（P ＜ 0.01）；A组术后（第7、14、28、84d）静脉血中 H、R及Z药物浓度均极低或检测不到（P ＞ 0.05）；A组在腰大肌及骨组织中的药物浓度-时间曲线平缓，无突释现象出现。A组腰大肌H、R、Z的浓度和骨组织中H、R、Z的浓度在给药后第7d时最高，至给药后第84d时H、R及Z的浓度降至最低，此时病灶骨组织中H、R、Z浓度在各检测时间点均 ≥ 10倍的最低抑菌浓度；B组术后7d时腰大肌H、R、Z及骨组织中H、R、Z的药物浓度较高，此后急剧下降，至术后28d时腰大肌及骨组织中已检测不到药物浓度；B组静脉血中的药物（H、R、Z）浓度极低或检测不到；C、D两组静脉血、腰大肌及骨组织在各检测时间点均可测得药物（H、R、Z）浓度；C组及D组骨组织中药物（H、R、Z）的浓度均维持在相对平稳的较低水平。作者认为缓释H、R、Z材料在兔脊柱结核病灶局部释药性能满意，组织分布特征为病灶局部高药物浓度而外周低药物浓度。

4.体内抗结核活性评价方法

新型抗结核药物的研究是一个极其复杂且重要的过程，而体内外抗结核活性的评价是研究抗菌药物的第一步，也是必要的一步。杨瑞芳等［27］综述了新型抗结核化合物体内外活性评价方法的研究进展，主要总结了体外检测化合物对MTB标准株H37Rv和临床耐药菌株的MIC、最小杀菌浓度和体外制备持留菌检测化合物对潜伏状态MTB的抗结核活性，以及多种评价体内抗菌活性的临床前动物模型的建立等方法。然而，很多研究，如化合物与INH、RIF等一线抗菌药物的联合和交叉抗结核活性，以及细胞毒性评价方法等，需要进一步的探究，从而减少耐药菌以及毒副作用的出现。此外，目前新型抗结核化合物多采用胞外检测抗菌活性，而MTB侵入机体后，巨噬细胞的吞噬作用是极为重要的抗菌免疫应答机制，因此，检测化合物对胞内MTB的影响也是非常必要的。综上所述，尽管新型抗结核化合物的体外活性体系仍需要完善，但是通过经典的MIC、最小杀菌浓度检测方法评价新型抗结核化合物的体外抗菌活性及处于休眠期MTB的抑制活性，使其可作为未来抗结核药物候选物的先导化合物，从而保证后续新型抗结核药物的顺利研发，仍然具有十分重要的意义。

七、抗结核新药的非临床评价

1.药代动力学/药效学评价

抗结核新药药效学相互作用的体外和体内研究为临床寻找新的药物组合方案提供了有力依据。

朱慧等［28］在 BALB/c小鼠结核病模型中，研究了普瑞玛尼（pretomanid，PA-824）、德拉马尼（delamanid，DLM）、氯法齐明（clofazimine，CFZ）、贝达喹啉（bedaquiline，BDQ）、PBTZ-169共5种抗结核药物在不同给药剂量下的药代动力学/药效学（pharmacokinetic/pharmacodynamics，PK/PD）。方法：BALB/c小鼠经气溶胶感染结核分枝杆菌标准株H37Rv，5种药物分为高、中、低3个剂量组灌胃给药；在给药4周和8周时，解剖小鼠，取脾、肺脏进行菌落单位（colony forming unit，CFU）计数以评价药物疗效，同时在4倍测定最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration，MIC）的含药培养板上，挑取单菌落并测定MIC值；在各给药组给予最后一个剂量后的3h，通过眼眶采血，用液相色谱-质谱法测定血浆药物浓度。结果：以各药物引起小鼠肺部CFU计数下降且与对照组差异有统计学意义为标准，得到最低有效剂量分别为 PA-824 30mg/kg、DLM 5mg/kg、CFZ 5mg/kg、BDQ 6.25mg/kg、PBTZ-169 20mg/kg；自最低有效剂量起，各药物均使得小鼠肺CFU计数下降，其中BDQ与PA-824高剂量组小鼠肺CFU计数分别下降2.99和2.66 log₁₀值；5种药物给药8周时，在最低有效剂量下的血药浓度分别为 PA-824（7.60±1.28）μg/ml、DLM（0.20±0.05）μg/ml、CFZ（0.26±0.02）μg/ml、BDQ（0.22±0.07）μg/ml、PBTZ-169（74.56±17.80）ng/ml；各药物高剂量时，C_max/MIC 大于特定数值，即 PA-824 100mg/kg 时，C_max/MIC ＞ 147 ；DLM 10mg/kg 时，C_max/MIC ＞ 100 ；CFZ 20mg/kg 时，C_max/MIC ＞ 2 ；BDQ 25mg/kg 时，C_max/MIC ＞ 13.6 ；PBTZ-169 20mg/kg时，C_max/MIC ＞ 150；不易产生药物耐受性 /表型抗性。作者认为：5种抗结核药物在有效剂量下，血药浓度随药物剂量增加而上升，CFU计数与给药剂量呈负相关，C_max/MIC是与疗效呈良好相关性的PK/PD参数，可为这些药物的临床使用提供指导。

祁雪婷等［29］总结归纳了11种主要抗结核新药的药效学特点及相互作用。①BTZ043：BTZ043是苯并噻唑酮的衍生物，未发现与利福平、异烟肼、乙胺丁醇、贝达喹啉、普瑞玛尼、莫西沙星、美罗培南和SQ109有明显的协同和拮抗作用，均为加和作用；与贝达喹啉具有协同作用。②macozinone（PBTZ-169）：macozinone（PBTZ-169）是在 BTZ043 的基础上设计了含有哌嗪的硝基苯并噻唑酮的衍生物，与一线抗结核药物利福平、异烟肼、乙胺丁醇以及二线抗结核药物阿米卡星、左氧氟沙星、莫西沙星、环丝氨酸、乙硫异烟胺、对氨基水杨酸组合用药时，无协同作用也无拮抗作用；与贝达喹啉、氯法齐明、吡嗪酰胺、德拉马尼在体外实验证实具有协同作用。③德拉马尼：德拉马尼，与贝达喹啉、莫西沙星均有协同作用。动物实验中，德拉马尼与利福平和吡嗪酰胺的联合方案可显著减少肺组织中的活菌数量，将治疗时间缩短至4个月；临床研究中将包括德拉马尼、利奈唑胺、左氧氟沙星和吡嗪酰胺的联合方案用于治疗对氟喹诺酮类药物敏感的MDR-TB，以缩短治疗疗程。④普瑞玛尼：普瑞玛尼，在体外实验中，与贝达喹啉、吡嗪酰胺和有效的氟喹诺酮类药物的组合，可能缩短药物敏感性和耐药结核病的治疗时间。但是体外实验中也发现普瑞玛尼与贝达喹啉两药联用时却表现出拮抗作用；动物实验中，普瑞玛尼、贝达喹啉和利奈唑胺的三药组合方案可显著减少小鼠肺内活菌数量，并降低治疗后2～3个月后的复发率。临床研究中，普瑞玛尼、贝达喹啉、利奈唑胺构成联合疗法（BPaL）用于治疗XDR-TB和MDR-TB的成年患者时显示出对MDRTB和XDR-TB治疗疗程缩短至6个月的优势；另一项包含普瑞玛尼的Ⅲ期临床试验由普瑞玛尼、贝达喹啉、莫西沙星和吡嗪酰胺组成的BPaMZ方案，可能将药物敏感性结核病的治疗时间缩短至4个月。⑤SQ109：SQ109是一种1，2-乙二胺类候选药物，与异烟肼、利福平、贝达喹啉具有协同作用，与唑烷酮类抗结核药物PNU-100480联合用药为加和作用。⑥贝达喹啉：贝达喹啉在体外实验显示，与BTZ043、SQ109、德拉马尼、莫西沙星有协同作用，与一线抗结核药物异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇仅表现出加和作用。贝达喹啉与PNU-100480的组合具有很高的抑菌活性，接近异烟肼+利福平的组合活性。在小鼠模型中，贝达喹啉+利福平+吡嗪酰胺、贝达喹啉+异烟肼+吡嗪酰胺组合治疗慢性感染小鼠较标准治疗方案可明显缩短治疗时间。⑦氯法齐明：体外研究显示，氯法齐明与乙胺丁醇、对氨基水杨酸、丙硫异烟胺、克拉霉素、卷曲霉素、吡嗪酰胺、利福平、氟喹诺酮类药物和阿米卡星均具有协同作用；与莫西沙星、苯并噻唑酮类药物组合也具有协同作用；与抗结核分枝杆菌候选药物TB47（一种靶向电子传递链中的QcrB蛋白发挥抗菌作用的抗结核新药）也具有高度协同的杀菌活性；在动物模型中，PRS RegimenⅢ方案（包括氯法齐明、SQ109、贝达喹啉和吡嗪酰胺）治疗耐药结核病小鼠不仅缩短了治疗疗程且未发现复阳。动物模型中氯法齐明联用利福平、异烟肼，相较于标准6个月疗法显著降低小鼠的菌落计数。⑧TBI-166：TBI-166属于亚胺吩嗪类抗结核药物，是氯法齐明的类似物。动物实验中，TBI-166与贝达喹啉和吡嗪酰胺表现出协同作用，但普瑞玛尼的添加会减弱小鼠模型中TBI-166的活性，产生拮抗作用。⑨Q203：Q203为咪唑并吡啶类抗结核药物，与细胞色素bd氧化酶抑制剂ND-011992之间有协同作用，外排泵抑制剂维拉帕米在体外和体内均可提高Q203对结核分枝杆菌抑菌作用。⑩利奈唑胺：体外研究显示，利奈唑胺与一线抗结核药物异烟肼和吡嗪酰胺存在拮抗作用；与二线抗结核药物卷曲霉素、氯法齐明、对氨基水杨酸有协同作用；与莫西沙星、左氧氟沙星表现为加和作用；与卡那霉素、阿米卡星表现为无关作用；动物模型证实，利奈唑胺与氯法齐明、利奈唑胺与卷曲霉素的药物组合具有显著降低小鼠肺和脾脏活菌数量的疗效，与阿米卡星、对氨基水杨酸、左氧氟沙星均无明显的协同作用；利奈唑胺、贝达喹啉、德拉马尼组成的方案可显著降低结核分枝杆菌感染小鼠脾、肺组织中的活菌数量，缩短治疗疗程且未出现复发。⑪PNU-100480：PNU-100480是另一种唑烷酮类抗菌药物，体外研究显示，PNU-100480与PBTZ-169具有协同作用，与SQ109表现为加和作用；当普瑞玛尼与贝达喹啉+PNU-100480结合时，产生拮抗作用；小鼠模型中，PNU-100480增加一线抗结核药物和莫西沙星的杀菌活性。这些抗结核新药药效学相互作用的体外和体内研究将为临床寻找新的药物组合方案提供有力依据。

2.经济学评价

陈辰等［30］则通过系统综述评价了BDQ用于MDR-TB患者治疗的国际药物经济学研究，探讨BDQ的临床疗效、成本效果。作者从CNKI、WangFang Data、PubMed、Embase以及Cochrane Library等数据库检索有关贝达喹啉用于MDR-TB治疗的药物经济学评价的文献，检索时间均从建库至2020年1月。根据纳入排除标准筛选文献，使用卫生经济研究质量评估量表（QHES）对文献质量进行评论以及对研究结果进行综述。最终纳入9篇文献，文献质量较高。总体来看文献研究的结果趋于一致：将BDQ加入背景方案相比于单独使用背景方案成本较高，但BDQ能加快痰培养转换，使患者治愈率更高，经济性更优。作者认为，在研究期间各国价格水平下，贝达喹啉较以往的标准治疗方法用于MDR-TB具有成本效果。

八、文献综述

陈晓博等［31］通过对结核分枝杆菌的结构、细胞壁合成和能量代谢等重要生理过程进行分析及研究进展总结，探讨抗结核新药设计中可能的药物靶点。通过文献分析，作者总结如下。①结核分枝杆菌的细胞壁合成过程和能量代谢过程被认为是理想突破口，许多抗结核药物和在研药物均作用于这些重要生理途径。比如，INH和乙胺丁醇（ethambutol，EMB）、临床在研药物SQ109均是通过抑制细胞壁合成发挥抗结核作用的，上市新药BDQ和临床在研药物Q203则通过抑制能量代谢途径的呼吸链达到杀死结核菌的效果。②MmpL3是一个负责转运细胞壁分枝菌酸前体的膜蛋白。MmpL3也是当前研究的热门药物靶点之一。到目前为止，大约有8类不同分子构型的具有抗菌活性的MmpL3抑制剂被发现，其中乙二胺类的SQ109已处于Ⅱb～Ⅲ期临床试验阶段。该小分子对耐药菌株有很好的杀菌效果，具有极低的耐药突变率，有望成为新的抗结核治疗药物。③细胞壁阿拉伯糖基转移酶EmbAEmbB和EmbC-EmbC，因其是结核分枝杆菌中无法敲除的关键蛋白，也可能成为抗结核药物的靶点。④结核分枝杆菌呼吸链复合体Ⅲ是一个具有重要临床意义的药物靶点，它能够与目前处在临床Ⅱ期的药物分子telacebec（Q203）相互作用进而抑制其电子传递功能，阻断有氧呼吸途径。相信随着抗结核药物靶点研究的深入，会有更多重要靶点的结构被解析，从而加快整个抗结核药物研发的进程。

王国兵等［32］对近年来国内外新上市的抗结核新药和正处于研发阶段的抗结核传统中药的研发历史、抗菌机制、应用潜力和最新临床研究进展进行综述，为耐药结核病的治疗及新药的研发提供参考。①二芳基喹啉类：BDQ是2012年获批用于耐药性结核病的治疗。该药主要作用于MTB内部三磷酸腺苷合成酶（adenosine triphosphate，ATP）的质子泵，限制质子正常运动，抑制ATP合成酶活性以达到杀菌作用。有学者利用喹啉类药物的特殊结构，从其衍生物入手进行喹啉类抗耐药结核药物新的分子设计从而改进分子结构，使用Molinspiration软件计算其理化参数后进行相关验证研究。②硝基咪唑类：德拉马尼（delamanid，DLM）是由日本大冢制药研发的新型抗结核药物，可抑制分枝菌酸的合成进而发挥抗菌作用。最新一项针对DLM基因研究发现，抑制细胞壁合成的基因表达较弱，而影响细菌有氧呼吸的高程度诱导基因存在明显表达。证明致使细菌呼吸道中毒是DLM杀菌的重要机制。③吩嗪类：氯法齐明（clofazimine，CFZ）最开始是对麻风病的治疗有积极作用的一种吩嗪类药物，最新研究表明其具有缩短结核治疗周期的潜力。CFZ的作用机制尚未充分阐明，目前比较明确的有以下3点：a.通过与甲基萘醌争抢电子而产生还原型CFZ，最终通过释放活性氧而产生抗菌作用；b.CFZ可以抑制K+的吸收，并可通过干扰菌膜正常电位而致使MTB生电反应紊乱，以此发挥抗菌作用；c.CFZ的半衰期（t_1/2）较长，抗菌效能持久。④碳青霉烯类：最新研究表明碳青霉烯（carbapenems，CRE）类药物对MTB-L、D-转肽酶5（Ldt-Mt5）有良好的抑制作用，Ldt-Mt5受抑制的MTB菌株生长异常，研究证实亚胺培南和美洛培南的高活化自由能（ΔG）使其与Ldt-Mt5结合不足。因此现在研究重点在于降低CRE药物ΔG来抑制Ldt-Mt5的效果。1，D-转肽酶2（Ldt-Mt2）是MTB中的必需蛋白，在疾病的慢性阶段负责毒力生长。⑤唑烷酮类：利奈唑胺（linezolid，LZD）是唑烷酮类代表性抗生素。此类药物通过抑制细菌蛋白质的合成，从而阻止细菌生长繁殖，达到杀菌作用。⑥新型抗结核药——青蒿素：青蒿素衍生物在动物实验和体外实验中被证实对MTB有较好的抑制作用，且对人白血病单核巨噬细胞无明显细胞毒性，说明青蒿素衍生物是具有极大潜力的抗结核先导化合物。⑦纳米类抗结核药物：通过纳米抗结核药物的药效学、药物代谢动力学性能，可将药物直接递送至靶细胞，提高药物的生物相容性、溶解度、细胞摄取率、治疗指数的同时，减少毒副作用。作者综述后认为，在继续传统西药与体外抗结核研究的同时将视野转移到颇具潜力的中药和/或联合西药治疗结核的新研究，挖掘此类药物的潜在抗菌效能，或将为人类抗击结核病寻找到新的突破口。

截至2020年8月，除已获准上市的贝达喹啉、德拉马尼和普瑞玛尼外，还有19种抗结核新药处于不同临床研究阶段，其中包括13种新化合物和6种意欲增加抗结核新用途的已上市药物。吴姗姗［33］对13种新化合物类抗结核新药的研发进展进行了简要介绍。①BTZ-043是一种苯并噻嗪酮类化合物，能通过抑制结核分枝杆菌细胞壁生物合成的关键酶DprE1而抑制结核分枝杆菌细胞壁的合成。②PBTZ-169为苯并噻唑酮类化合物，其能通过抑制DprE1而抑制结核分枝杆菌细胞壁的合成。③OPC-167832为二氢喹诺酮衍生物，其作用靶点也是结核分枝杆菌细胞壁生物合成的关键酶DprE1。④TBA-7371为氮杂吲哚类化合物，其能通过抑制DprE1而抑制结核分枝杆菌细胞壁的合成。⑤SQ109为乙二胺类化合物，其能抑制结核分枝杆菌的膜蛋白MmpL3，而MmpL3是将分枝菌酸转运到细胞壁所需的转运蛋白。⑥delpazolid为唑烷酮类化合物，其能通过与细菌50S核糖体亚基的23S核糖体RNA的V结构域结合来抑制信使RNA的转录，从而抑制结核分枝杆菌等细菌蛋白的合成。⑦GSK-3036656是一种新型氧杂硼杂环戊烯化合物，其能高度选择性地作用于结核分枝杆菌LeuRS，在结核病小鼠模型中表现出显著的抗结核作用。⑧sutezolid和利奈唑胺均为唑烷酮类化合物，它们都能通过抑制细菌蛋白合成中的70S起始复合物的合成而抑制信使RNA的转录，均有抗结核分枝杆菌活性，包括抗耐多药和广泛耐药菌株活性。⑨TBI-166的化学结构与氯法齐明相似，但其抗结核分枝杆菌活性优于氯法齐明。⑩TBI-223为唑烷酮类化合物，其能抑制结核分枝杆菌蛋白的合成。⑪TBAJ-876是贝达喹啉的改良类似物。结核病动物模型研究显示，与贝达喹啉相比，TBAJ-876具有更强的抗结核分枝杆菌活性，故有降低临床用药剂量以提高安全性的潜力；TBAJ-876除具有抗结核分枝杆菌活性外，还具有抗脓肿分枝杆菌活性，这意味着其不仅可能对肺结核治疗有用，且也可能对由脓肿分枝杆菌感染引起的疾病治疗有用。⑫SPR720是SPR719的口服前药，用于治疗肺部非结核分枝杆菌感染。⑬telacebec为咪唑并吡啶类化合物，其能通过抑制结核分枝杆菌细胞色素bc1复合物来干扰结核分枝杆菌细胞能量的产生，体内外实验均发现对结核分枝杆菌有抑制作用。

（贝承丽　唐神结）

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