第二节　新药研究与评价基本步骤

一、新药分类

《药品注册管理办法》是新药分类的依据，随着我国《药品注册管理办法》的不断完善和修订，新药分类也随之发生一定的变化。我国最新修订的《药品注册管理办法》（2020年7月1日起实施）将新药按照中药、化学药品和生物制品等进行分类注册管理，具体如下：

（一）中药注册分类

中药是指在我国中医药理论指导下使用的药用物质及其制剂。天然药物是指在现代医药理论指导下使用的天然药用物质及其制剂。天然药物参照中药注册分类。

1类：创新药，指含有未在国家药品标准及药品注册标准处方中收载的中药新处方，具有临床价值，且未在境内、外上市的制剂。

1.1　中药复方制剂。

1.2　从单一植物、动物、矿物等物质中提取得到的提取物及其制剂。

1.3　新药材（含与濒危或资源紧缺药材药性及功能主治一致的新药材）及其制剂，即未被法定标准（指国家药品标准、药品注册标准以及省、自治区、直辖市药材标准）收载的药材及其制剂，以及具有法定标准药材的原动、植物新的药用部位及其制剂。

2类：改良型新药，即改变已上市中药的剂型、给药途径，且具有明显临床优势，或增加功能主治等的制剂。

2.1　改变已上市中药给药途径的制剂，即不同给药途径或不同吸收部位之间相互改变的制剂。

2.2　改变已上市中药剂型的制剂，即在给药途径不变的情况下改变剂型的制剂。

2.3　中药增加功能主治。

3类：古代经典名方中药复方制剂。

4类：同名同方药，是指通用名称、处方、剂型、功能主治、用法及日用饮片量与已上市中药相同，且在安全性、有效性、质量可控性方面不低于该已上市中药的制剂。

（二）化学药品注册分类

1类：境内外均未上市的创新药。创新药是指含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物，且具有临床价值的药品。此外，含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物的新复方制剂，应按照化学药品1类申报。

2类：境内外均未上市的改良型新药。这类药是指在已知活性成分的基础上，对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应证等进行优化，且具有明显临床优势的药品。

2.1　含有用拆分或者合成等方法制得的已知活性成分的光学异构体，或者对已知活性成分成酯，或者对已知活性成分成盐（包括含有氢键或配位键的盐），或者改变已知盐类活性成分的酸根、碱基或金属元素，或者形成其他非共价键衍生物（如络合物、螯合物或包合物），且具有明显临床优势的药品。

2.2　含有已知活性成分的新剂型（包括新的给药系统）、新处方工艺、新给药途径，且具有明显临床优势的药品。

2.3　含有已知活性成分的新复方制剂，且具有明显临床优势。

2.4　含有已知活性成分的新适应证的药品。

3类：境内申请人仿制境外上市但境内未上市原研药品的药品。

4类：境内申请人仿制境内已上市原研药品的药品。

5类：境外上市的药品申请在境内上市。

5.1　境外上市的原研药品和改良型药品申请在境内上市。

5.2　境外上市的仿制药申请在境内上市。

（三）生物制品注册分类

生物制品是指以微生物、细胞、动物或人源组织和体液等为起始原材料，用生物学技术制成，用于预防、治疗和诊断人类疾病的制剂。生物制品包括治疗用生物制品、预防用生物制品和按生物制品管理的体外诊断试剂。

1.治疗用生物制品

1类：创新型生物制品，即为境内外均未上市的治疗用生物制品。

2类：改良型生物制品。对境内或境外已上市制品进行改良，使新产品的安全性、有效性、质量可控性有改进，且具有明显优势的治疗用生物制品。

2.1　在已上市制品基础上，对其剂型、给药途径等进行优化，且具有明显临床优势的生物制品。

2.2　增加境内外均未获批的新适应证和/或改变用药人群。

2.3　由已上市销售生物制品组成新的复方制品。

2.4　在已上市制品基础上，具有重大技术改进的生物制品。

3类：境内或境外已上市生物制品。

3.1　境外生产的境外已上市、境内未上市的生物制品申报上市。

3.2　境外已上市、境内未上市的生物制品申报在境内生产上市。

3.3　生物类似药。

3.4　不能按生物类似药研发申报的其他生物制品。

2.预防用生物制品

1类：创新型疫苗，指境内外均未上市的疫苗。

1.1　无有效预防手段疾病的疫苗。

1.2　在已上市疫苗基础上开发的新抗原形式。

1.3　含新佐剂或新佐剂系统的疫苗。

1.4　含新抗原或新抗原形式的多联/多价疫苗。

2类：改良型疫苗。对境内或境外已上市疫苗产品进行改良，使新产品的安全性、有效性、质量可控性有改进，且具有明显优势的疫苗。

2.1　在境内或境外已上市产品基础上改变抗原谱或型别，且具有明显临床优势的疫苗。

2.2　具有重大技术改进的疫苗，包括对疫苗菌毒种/细胞基质/生产工艺/剂型等的改进。

2.3　已上市疫苗组成的新的多联/多价疫苗。

2.4　改变给药途径，且具有明显临床优势的疫苗。

2.5　改变免疫剂量或免疫程序，且新免疫剂量或免疫程序具有明显临床优势的疫苗。

2.6　改变适用人群的疫苗。

3类：境内或境外已上市的疫苗。

3.1　境外已上市的疫苗申报进口。

3.2　境外已上市、境内未上市的疫苗申报在境内生产上市。

3.3　境内已上市疫苗。

3.体外诊断试剂

1类：创新型体外诊断试剂。

2类：境内外已上市的体外诊断试剂。

二、新药研究与评价的内容与程序

（一）新药研究与评价的内容

简单地讲，新药研究与评价可分为临床前评价和临床试验两个阶段。临床前评价，首先要考察所选定候选药物的成药性，之后相继对临床前药学、药理学、药动学、毒理学进行研究评价，并综合形成临床前评价结论和新药临床前申报资料。候选药物可以合成、天然产物中提取或是由化合物库得到。随着科学技术的发展和对疾病了解的深入，基于靶点的药物分子设计已成为新药发现的另一重要途径。药物的靶标包括酶、受体、离子通道和核酸等，通过深入了解靶标结构、活性及与疾病关系等信息，主动设计出对靶标有激动或抑制作用的新化学实体（new chemical entity，NCE）作为候选药物；利用这种方法得到的候选药物具有药理作用机制与药效明确、毒副作用在一定程度上可预测的优势，但通常会获取数量巨大的候选药物，需要再进行成药性筛选研究。成药性的初步筛选，要求用简单、明确、有效的实验模型迅速筛选出符合预期的化合物。初筛的重点一般放在药理活性和毒理作用两个方面，以期得到低毒高效的候选药物，再进一步进行药学、药理学和毒理学等方面的系统评价。药学评价的具体研究项目涉及药物化学、药剂学以及药物分析学和质量标准研究等内容。其中药物化学部分主要包括候选药物化学结构的确证、理化性质（晶型、稳定性、溶解度、吸湿性、黏度等）的研究，实验室可行的合成工艺路线向中试规模及生产规模的转化及成本的合理控制等；药剂学研究中比较重要的是体外溶出度和生物利用度研究，前者是剂型选择的依据之一，后者在考察药物体内吸收、预测药物疗效、指导临床用药等方面具有重要意义；处方剂型和制备工艺研究将为临床提供安全、有效、稳定并具有生物活性、均匀性和实用性的临床制剂。药物分析与质量标准的研究贯穿始终，并随着开发的进程形成适用于不同阶段的方法和标准。从原料药正式进入开发，分析质量部门即开始对起始物料、中间体、活性药用成分、杂质的检测方法进行开发、验证，最后一步步正式检测。

临床前药理学研究包括主要药效学和安全药理学研究等，如新药系复方，还应包括复方药理学研究。主要药效学要求至少用2种动物（其中至少一种为非啮齿类）、2种方法、2个途径（一个是临床给药途径，另一个是直接进入循环的途经）、3个剂量、3个对照（空白对照、阳性对照和模型对照）等；安全药理学，一般要求2～3个有效剂量、临床给药途径，至少观察药物对心血管系统、呼吸系统和神经系统的影响。

临床前药动学研究一般要求3个剂量，提供常规药动学参数、模室类型和分布与排泄规律等。

临床前毒理学评价是新药评审中备受关注的一个环节，所有工作都要求在具备GLP资质的实验室完成，并由该实验室出具结果报告。主要包括急性毒性、长期毒性、毒物代谢动力学、特殊毒性、局部用药毒性、过敏实验、刺激性实验和药物依赖性实验等十余项。

临床前新药研究与评价需提供申报临床试验所需的全部资料。一个研究到此阶段的化合物称为“临床研究用新药”（investigational new drug，IND）。若成功获得临床试验批文，则可以启动临床评价工作。按我国现行规定，药物临床试验分为Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验、Ⅳ期临床试验，也包括生物等效性试验。根据药物特点和研究目的，研究内容包括临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验和上市后研究。Ⅰ期临床试验在少数正常健康人体上进行研究，目的是研究人体对新药的耐受程度并给出安全的给药范围，同时提供人体药动学参数；Ⅱ期临床试验是随机双盲对照研究，主要观察药效和在人体上的不良反应；Ⅲ期临床试验是扩大的多中心临床试验，是药物治疗作用的确证阶段；Ⅳ期临床试验在新药获批上市销售后实施，其内容包括扩大范围的临床试验、特殊对象的临床试验、补充临床试验和不良反应考察等。新药能否成功上市最终决定于临床评价的结果，这个阶段工作的最后体现形式是完成全部申报新药生产所需的资料，申请作为“注册新药”，该过程即为新药申请（new drug application，NDA）。

为了提高创新药物研发的成功率，美国FDA提出了“探索性研究用新药（exploratory investigational new drug，eIND）”的概念，并于2006年发布了《eIND研究指南》（Exploratory IND Studies），以eIND进行的临床试验，又称“0期临床试验”。0期临床试验是研制者使用微剂量在少量健康受试者或者患者（通常6～15人）进行的单剂量或不超过7天的多剂量给药的研究。但并不是所有的药物都适合采取0期临床试验。进行0期临床试验的前提是：首先，必须明白药物的具体作用机制，不然很可能会在0期临床试验的基础上得出错误的结论；其次，为了评价药物的靶向作用，必须事先建立如正电子发射断层成像等药物的微量检测方法，以及合适的处理过程，另外生物标记物也应该事先确立；第三，化合物的治疗指数应该高，如抗癌药物，以便在较短的治疗过程中充分显示疗效。对于创新药研发，采用“微剂量”的0期临床试验只是研发方法中的一种，从实施的效率而言，并不完美，还需要通过时间和实践的检验。从目前来看，进行0期临床试验的厂家还不算多，我国暂无关于0期临床试验相应的规范和法规。

（二）新药研究与评价的程序

由于新药研究与评价是一项非常复杂的系统工程，往往需要多个单位、多个学科同时开展工作、协同作战。因此，各学科之间既相互衔接、互相补充，又互相制约，不同单位之间更有多种因素可影响评价工作的进程。因此，新药研究与评价的工作程序呈现出三维特征，而非线性。要顺利完成一个新药的研究与评价工作受多种因素的影响，故而了解新药评价的基本程序十分必要。在国内外文献中，很多作者探讨新药研究与评价的基本程序，并试图制定一个科学合理、可行性好的工作流程，以便获得最佳的工作效率。但是由于每种新药各不相同，在研究与评价过程中出现的问题千差万别，所以目前尚没有一个可以适用于各类药物且能被各方人士所接受的统一方案。只能就新药研究与评价的全过程，设计一个大体上适用于所有药物的比较原则化、笼统化，既能反映药物评价工作的共性，又尽量兼顾具体药物个性的一个基本框架程序。国内整个评价工作为两报两批的程序，第一阶段为IND的申报审批，第二阶段为NDA的申报审批。临床前评价除了药学研究工作外，以药理学评价为主线，可分成药效学初筛、主要药效学实验及药动学研究、安全性评价研究及可能的作用机制研究三个时期；临床评价分为Ⅰ～Ⅳ期。以这七个时期为主流程，各学科评价工作相应展开。当临床前阶段结束时总结提出IND资料（如有研究结果在主流专业刊物发表的论文更好，一并附上）。Ⅱ期结临床试验束后，则可以总结整理资料上报申请试生产；而Ⅲ期临床试验结束后则可申请转为正式生产。一位优秀的新药研究与评价首席专家（负责人）应当具备组织协调好各方面工作的能力，要将各学科工作的总体安排合理、详细，做到定人、定内容和定时间，并依据具体进展情况决定评价项目的先后顺序。甚至虽然有时从某一学科角度来讲，一次性完成全部实验省时、省力、省经费，但从整个评价质量和速度考虑，可能不得不停下来，等别的学科评价结果出来后才能决定下一步如何进行，所以新药评价工作也有局部服从整体的问题，这就需要首席专家（负责人）高瞻远瞩、高屋建瓴的思考和统筹。

如果把各有关学科的工作和各个时期的新药评价对应起来，就可以看到新药评价在不同阶段对相关学科的要求。反之，各学科也可以根据新药当时所处的评价阶段，了解自己应该完成的工作。例如急性毒性评价应该在初筛阶段完成，掌握该新药毒性大小、急性中毒症状及救治措施，还可通过半数致死量（median lethal dose，LD₅₀）和半数有效量（median effective dose，ED₅₀）的比值，即安全系数，初步判定该药安全范围的大小。而长期毒性评价应当在临床前阶段完成，以便为临床用药的剂量及不良反应监测提供依据。原料药的鉴别及含量测定应在主要药效学前进行，使用含量不准甚至没有含量规格的药物得到的药效学评价结果必然是没有意义的。再如剂型确定前工作，如结晶大小、晶型、溶出速度、药物与辅料的相互作用和稳定性实验等也应早做，因为这些重要的理化性质关系到评价结果的可重复性和可靠性。我们认为，临床前药动学评价一般与主要药效学评价同时进行，如果能够在长期毒性实验开始前完成最好，因为以上两个评价的结果对长期毒性评价给药剂量和周期设计、毒性靶器官的寻找及病理检查器官的确定都有参考价值。根据我国现行的相关法律法规，结合相关文献和进行新药评价的经验，形成图1-1（一个新药研究与评价的基本程序），供相关工作者参考。

上面所示的新药评价的基本程序只能反映新药研究的主要过程，只是一个可供借鉴的框架。对具体的药物、具体的评价过程，都要从实际情况出发，实事求是地在基本评价程序框架下进行。