第一节　新药研究与评价工作简史

新药研究与评价的发展与人类医药科学的进步史密切相关，既是人类同各种疾病的斗争史，也是在挫折和错误中不断前进的发展史。为了健康和生存，人类不仅要与自然环境进行斗争，还要和各类疾病作斗争，药品即是人类和疾病作斗争的最有力的武器。新药研究与评价既是具有悠久历史的社会实践，又是当代最具有挑战性的创新性工作之一。历史悠久在于，人类自远古时期就开始了新药研究与评价的不断实践和探索，并不断增长知识和积累经验；创新性体现在随着科学技术的不断进步和发展，新药研究与评价将不断被注入新的内容和更高的要求，并在实践中不断完善，以对抗层出不穷、复杂多变的疾病。

回顾药物研究与评价的发展历程，人类在取得辉煌成就的同时，也经历了大量的挫折，其中既有因科学认识不完善导致的失误，也有因法规不健全导致的悲剧事件。诸如1937年美国“磺胺酏事件”，由于没有法规制约，肇事者不需承担任何法律责任（但主任药师瓦特金斯因内疚和绝望而自杀）；而20世纪60年代造成德国、英国、加拿大、澳大利亚及日本等17个国家12 000余名“海豹儿”出生的“反应停事件”则是因为对新药评价认识不全面、实验覆盖范围不足。此外，还有1959—1962年因制药公司瞒报试验结果发生的美国三苯乙醇导致的白内障、1964—1970年日本氯碘喹啉治疗肠道感染引起11 000余人患亚急性视神经脊髓炎导致失明及瘫痪，以及1966—1972年美国利用己烯雌酚保胎导致女性后代罹患阴道腺癌事件等。因此，了解新药研究与评价工作的简史，不仅可以从既往成功的研发成果中获得工作的经验和灵感，研究出更有效、更安全的新药以保障人类的健康，更为重要的是从挫折中吸取经验教训、不断完善和提高，以避免将与疾病作斗争的武器的枪口对向人类自己，造成无法补救的创伤。

为更好地了解人类新药研究与评价的历史，本节从古代、近代和现代三个阶段分别对新药研究与评价工作进行回顾，并对我国的新药研究与评价工作史进行系统地介绍。

一、古代的新药研究与评价工作史

我国药学家薛愚教授1984年主编的《中国药学史料》详细论述了中国的药物发展史。其在“药物的萌芽”一节中指出：“药物是人类在劳动生产中与疾病作斗争而萌芽的，是与物质生活联系在一起的，是凭着人类的‘本能’而选择必需的物质医治各种疾病而产生的”。薛愚教授认为“原始药物始于动物而不是植物，是有科学根据的”，因为“在渔猎时代，不食草木，而食鱼和动物，故当时病者选择的药物以动物为主。在我国最早有医药记录的古籍《山海经》中记载的药物也以动物为主，内外科病多用动物药医治”。至于植物药的发现，则是因为“人类的增殖，鸟兽鱼之类不敷食用，则尝试草木类（果实、核仁、根茎等）之可食者。草木多毒，故传说神农尝百草，一日而遇七十毒。在毒药发现之后从而有了解毒之药。治病之药也由尝试而得，如泻下、呕吐、发汗等药的逐渐出现”。之后，我国人民“到了农业时代，民多粒食，遇毒则渐少，尝草木治病的知识渐增，寻草木而治病者日多，千中得一，积少成多，代代相传，本草而生”。

我国古代创造过辉煌的药物学成就，在世界新药评价史上占有重要的地位。除了起源早外，其医药资料的丰富程度是同时代任何国家都无法比肩的。《周礼》记载，在公元前11世纪的周代就设置了医师一职，掌管医药行政诸事，同时期的《山海经》记载药物120种，是世界上最早有文字记录的医药古籍；公元1世纪我国出版了世界上最早的药学专著《神农本草经》，收载365种药物，对药物的基本作用规律进行了总结；梁代陶弘景著《神农本草经集注》中把药物品种扩大到730种；到了唐代，官方专门设置尚药局，规定“凡课药之州，置采药师”。药王孙思邈著有方剂名著《千金要方》，收载药方5 300余个。唐高宗令大臣李绩组织编著的《新修本草》，收载药物844种，它是世界上最早的一部由政府颁布的药典，比意大利颁布的《佛罗伦萨药典》早800多年，比欧洲最早的全国性药典《丹麦药典》早1 100年；公元1151年，由宋朝官方出版的《太平惠民和剂局方》载方788个，且每方下详细列出组成、用量、炮制方法、主治疾病、制作方法等，具有相当的学术水平和法定权威。另外，宋朝官方还颁布了世界上最早的法医学著作《洗冤录》，其中记载了诸多毒物学和解毒药的内容；明代名医和药师李时珍完成的《本草纲目》共载药物1 892种，附方11 000多个，流传至世界各国，其中记载的内容对于当今的天然药物研究仍有相当珍贵的参考价值，被誉为“东方医学巨典”。

因此，药物的出现是随人类食物来源的变化而发展的，通过劳动人民长期经验积累并由古代学者科学整理总结而得。而药物的评价是由劳动人民亲身实践进行的；从新药评价的方法学角度看，基本上都是直接由人体试验这一主要途径取得的，获得经验后“代代相传，本草而生”。我国古代的新药研究与评价工作在付出了巨大代价的基础上，也取得了辉煌的成就。

外国的情况与我国相类似，新药的评价方法基本上都是靠人体尝试、由经验积累而得。

二、近代的新药研究与评价工作史

随着化学、生理学、病理学、病理生理学等基础医药学科的发展，人们对药物作用的认识也在不断提高。从19世纪开始直至20世纪50年代，新药研究与评价工作进入发展时期。在现代科学理论与技术的支撑下，大量有效单体药物从天然产物中被分离出来，成功用于疾病的防治。其中突出的例子是1803年德国药师Sertürner从阿片中提纯得到吗啡，以及1820年法国药师佩尔蒂埃和卡旺图从金鸡纳树皮中提取到奎宁用于治疗疟疾。

19世纪后期，研究者已不满足于从天然产物中分离提纯的新药研发模式，在染料工业较发达的德国，人们开始在人工合成的染料中寻找新药，并对已有药物分子结构进行修饰和改造，取得了一定的成绩，如Morton成功地使用乙醚麻醉，Ehrlich发明“606”治疗梅毒等，这些都是人类主动寻找并设计合成新药的典范。而且，在此期间开始了先在患有传染病的实验动物模型上进行药物评价然后才在人体试用的研发流程，较之古代完全靠经验直接在人体进行尝试，无疑是前进了一大步。

20世纪上半叶，新药的研发得到空前迅速地发展，尤其是20世纪30—40年代第二次世界大战期间，由于对药物的迫切需求，大量新药问世，包括青霉素在内的多种抗生素、磺胺类药物、抗精神病药、抗高血压药、抗心律失常药、抗心绞痛药、抗肿瘤药、调血脂药、利尿药和维生素等在当时都取得了重大进展。新药的研发在当时取得如此重大的突破，原因是多方面的。首先，20世纪以来科学技术水平整体上显著提高，尤其是生物学、医学和化学学科。生理学、生物化学、药理学、病理学、微生物学等医学学科的发展奠定了实验医学的基础，而有机化学、分析化学和植物化学的进步促进了药物化学的发展。其次，实验方法系统化和标准化。比如实验药理学的方法被系统地用于药物筛选，能够快速、有效地发现新药；而实验病理学成功地建立了不少病理模型，为实验治疗学奠定了基础。此外，第二次世界大战期间各国传染病和寄生虫病广泛流行，对抗感染药物需求激增，促使磺胺类药物和抗生素相继问世，也推动了化学治疗学的发展。化学合成工作者和药理学工作者在此期间加强了合作，使药物的设计与合成更有效地为寻找新药服务。同时，西方各国科研投入大幅度增加，实验设备大量更新，开展了大量寻找和评价新药的工作，促成了当时新药研发的高速发展。

然而，当时新药审评的药政管理处于起步阶段，非常不完善、不严格，导致了许多药害事件的发生。例如，氯丙嗪在临床应用前只进行了简单的毒性检测，而治疗重症肌无力的安贝氯铵（酶抑宁）甚至几乎没有进行毒性实验就直接在临床应用了，口服降血糖药甲苯磺丁脲在人体应用前也仅仅做了小鼠的急性毒性实验。药物通常在使用多年后才发现严重的毒性和不良反应，问题暴露时已经造成了很严重的后果。直到20世纪60年代初“反应停事件”暴发，推动了新药管理真正步入正轨，造就了新药研究与评价工作的又一次世界性大转折。

三、现代的新药研究与评价工作史

20世纪60年代以后是新药研究与评价逐步成熟、正规的时期，表现在以下几个方面。

（一）新药研究与评价相关法制逐步健全

尽管20世纪30—50年代是全球新药研发的黄金时代，但是由于当时评价方法和手段不完善、管理制度和法规不健全，大量未经严格评价的新药上市，为严重的药害事件埋下了隐患，当时出现的“2，4-二硝基酚事件”“磺胺酏剂事件”“黄体酮事件”“非那西汀事件”“法国有机锡事件”就是典型例证。为此，美国于1938年修改颁布了《联邦食品、药品和化妆品法》，但也仅限于对安全性进行了严格要求，而对于有效性则没有过多要求，又导致了无毒但无效药物的上市销售，延误治疗，同样造成危害。因此，各国纷纷要求加强新药管理，严格新药审批，以保证新药上市质量。

1961年欧洲“反应停事件”暴发后，美国于1962年再次对1938年的修正案进行修订，形成《Kefauver-Harris修正案》，要求批准药品上市前必须呈报该药物确实疗效的药理证据和药物安全性证据。随后淘汰了412种已上市药品，并责令1 500多种同类药品不准上市。该修正案十分严密而烦琐，仅仅“新药临床试验申请书”中规定的文件就有十四大项、百余小项，其中包括了各种保证书、说明书、人事档案等许多资料，同时毒性实验的项目要求也越来越多，上市新药的审批手续严格而漫长，使美国的新药研究和开发受到相当大的冲击。年均新药上市数量从1957—1961年52.2个直接下降到1962—1966年的18.4个，1972—1976年更是降至14个，这激起了美国药厂和研究单位的极大不满，也导致了许多新药纷纷到美国之外的国家注册上市。有的专家批评这种“过度管理”，将打击美国新药研发的发展，并对经济效益带来不良影响。但是美国FDA的调查报告认为，由于管理不严导致的药品上市后被淘汰所造成的损失比管理严格导致研发经费增加的损失更大。与美国药品管理制度的大起大落不同，其他各国的波动幅度较为平缓。在经过慎重考虑后，美国国会在1980年又重新修订了《联邦食品、药品和化妆品法》。自此，世界各国也纷纷效仿美国，制定了大同小异的药品管理法规。1998年，美国FDA又成立了售后药品风险评价署，开展对药品事故的鉴定、评价和法规管理工作。风险管理包括药品新标签、致医疗保健医生的信、限制经销计划、批准后新资料收集和种植推销的战略，确保了药品上市后能够继续得到监管。

（二）新药研究与评价相关科学技术的不断发展

首先是多种学科的兴起与快速发展。以临床药理学为例，虽然在20世纪30年代已有临床药理学的概念，但尚未形成完整的学科体系。到20世纪50年代大量上市新药进行临床评价的需求，极大地推动了学科体系的发展。后来被誉为“美国临床药理学之父”的Harry Gold教授在1947年以临床药理学家身份成为美国院士，标志着临床药理学科出现了自己的代表人物。接着，约翰霍普金斯大学邀请Lasagna教授组建了世界上第一个临床药理系，并正式开设相关课程。之后各国相继建立临床药理专业研究机构，将临床药理学列为医药院校的课程之一。临床药理评价工作随着盲法、随机化、对照设计、统计分析等手段的完善和广泛运用而日趋成熟，极大地提高了新药临床评价结果的可信度和可靠性。早在20世纪30年代，人们就已经提出药物代谢动力学（药动学）分室的概念，并运用数学公式描述了不同分室模型，但由于公式复杂，且没有计算机技术支持，所以在实践应用上存在困难。20世纪60年代计算机技术迅速发展，现代药动学应运而生。随着对药动学研究的逐步深入，新药研究者可以在药效学指标以外，根据药动学特征对药物的优缺点进行判断，从而决定其取舍。

其次是评价项目的完善和技术水平的提高。以安全性评价为例，在吸取了“反应停事件”的经验教训后增添了致畸实验，要求大多数药物在临床试验前完成。在致畸实验渐趋成熟的基础上又增加致突变和致癌实验，逐渐成为药物特殊毒性的常规项目。另外，各国还相继制定《药物非临床研究质量管理规范》（Good Laboratory Practice，GLP），要求安全性评价必须由具备GLP资质的单位完成才被认可。在评价技术上，许多评价方法都做到了标准化、规范化、系列化和自动化。在此基础上，世界卫生组织（World Health Organization，WHO）和各国都先后制定了《新药评价技术指导原则》，对新药研究与评价的技术要求提出了明确的规定。比如美国FDA率先对新药研究计划、实验室要求、研究内容、技术方法、结果处理、申报要求和审批程序等提出了详细规定。并根据类似的原则制定了《药品生产质量管理规范》（Good Manufacturing Practice，GMP）、《药物临床试验质量管理规范》（Good Clinical Practice，GCP）、《药品经营质量管理规范》（Good Supplying Practice，GSP）等一系列规范。对保证上市的新药安全、有效、质量可控起了很大的促进作用，也使新药评价工作达到一个新的高度。

（三）新药评价结果的国际协调和互认

由于药品评价标准及指导原则由各国制定并实施，导致同一新药在他国上市必须重复进行相应的评价工作，并重新进行审评，导致了资源的重复和浪费，且延迟了新药在世界范围内的使用。1990年由欧洲、日本、美国三方药品管理当局及三方制药企业管理机构共同发起成立了人用药品技术要求国际协调理事会（the International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）。此外，WHO、欧洲自由贸易区（European Free Trade Area，EFTA）和加拿大卫生保健局（Canadian Health Protection Branch，CHPB）作为观察员与会。国际制药工业协会联合会（International Federation of Pharmaceutical Manufacturers Associations，IFPMA）作为制药工业的保护组织参加协调会。ICH秘书处设在日内瓦IFPMA总部，每两年召开一次国际性大会。2012年ICH启动改革，并最终于2015年12月由一个封闭的国际会议机制转变成为在瑞士民法下注册的技术性非政府国际组织。2017年6月，中国国家食品药品监督管理总局成为ICH管理委员会正式成员。2018年6月，在日本神户举行的ICH 2018年第一次大会上，中国国家药品监督管理局当选为ICH管理委员会成员，标志着我国的药品注册在国际合作领域迈出了重要的一步。中国加入ICH之后，可以参与ICH指导原则的制定，同时也需要逐步在国内实施ICH指导原则，这意味着中国的药品研发和注册已经进入全球化时代。加入ICH有利于推动中国药品研发和注册与国际规则逐步接轨，进而全面提升中国制药企业的创新能力和国际竞争力。

ICH的宗旨是通过对相关技术要求进行国际协调，加快引进创新药，确保患者能够持续获得已批准药物，从而推动公众健康，同时避免在人体上重复开展临床试验，以经济有效的方式来保证研发、注册和生产的药物安全、有效且高质量，同时在不影响安全性和有效性的前提下最大限度地减少动物实验。自ICH建立以来，ICH已在减少新药产品研发申报过程中的重复性工作方面取得显著的成就。主要表现在：促进了制药企业与药品管理当局的对话和合作；三方成员国之间通过国际协调对药品注册取得了一致的规定；公布了ICH GCP和36个论题的ICH指导原则；减少了三方成员国之间的重复研究，缩短了新药研究开发的时间，减少了实验动物的数量，节约了研究费用；改进和规范了实验技术方法；加强了成员国之间的合作关系；对非成员国产生了积极的影响，在世界范围内得到广泛的关注。

四、我国的新药研究与评价工作史

我国的新药研究与评价在古代有过他国无法企及的巨大辉煌和成就。但到了清朝以后，我国的新药研发工作渐渐落后于世界，在帝国主义列强的扼杀下，我国民族制药工业逐步衰落。当时，除了沿袭已有的传统中医药外，几乎没有其他新药的研究和开发。而且西药市场完全被西方资本家所垄断。

中华人民共和国成立后，我国的新药研究逐步开展并不断壮大，医药工业也渐渐有所发展。医药研究人员学习国外的先进技术和经验，克服了种种困难，进行了真正意义上的新药研发。例如1966年9月中科院生物化学研究所、有机化学研究所及北京大学组成的联合研究小组专家，经过6年多的努力终于在世界上首次用人工方法合成了结晶牛胰岛素，开辟了人工合成蛋白质的时代。又例如在20世纪70年代，以屠呦呦研究员为代表的中国科研人员成功研制出高效抗疟新药青蒿素，有效降低了疟疾患者的死亡率，被誉为“拯救2亿人口”的伟大发现，相继获得1987年阿尔伯特·爱因斯坦世界科学奖、2011年美国拉斯克临床医学奖、2015年沃伦·阿尔珀特奖、2015年诺贝尔生理学或医学奖和2016年中国国家最高科学技术奖等奖项，这是中国新药研究领域迄今获得的最显著成就之一。

改革开放以来，我国新药研究与评价工作进入了稳定发展的时期。学术方面，1979年7月国家卫生部委托中国药学会在北京召开“全国临床药理专题讨论会”，此后在中国药理学会历年举行的学术年会中都有新药评价方面的论文报告。当时陆续创刊的《中国药理学报》（英文版）、《新药与临床》（现更名为《中国新药与临床杂志》）、《中国临床药理杂志》、《中国药理通讯》、《中国药理学通报》、《中国药理学与毒理学杂志》、《中国新药杂志》、《中国药物流行病学杂志》和《中国临床药理学和治疗学杂志》等杂志中都有新药评价的内容。如今，新药研究与评价已经成为科学研究的热门领域，从20世纪90年代起，国家相继开展多项新药研发的重大科技计划，尤其是“十一五”期间启动的国家科技重大专项“重大新药创制”对新药研发工作起到了极大的促进作用。同时，药政管理方面也逐步发展成熟。1963年，我国卫生部等联合下发的《关于药政管理的若干规定》是最早的药政管理文件，其中对新药的定义、报批程序、临床研究和生产的审批有了明确的规定。而1965年卫生部下发的《药品新产品管理暂行办法》是我国第一个新药审批管理办法。1978年，国务院批转了卫生部颁发的《药政管理条例》，就新药的临床鉴定和审批作了专门规定。随后，1979年卫生部组织制定了《新药管理办法（试行）》，更加系统、明确地对新药定义、分类、科研、临床、鉴定、审批和生产等管理工作提出了较全面而具体的规定。此后经多次修订，1985年卫生部根据《中华人民共和国药品管理法》颁布了《新药审批办法》，标志着我国的新药审批管理进入法制阶段。在随后10年的实践中，进行了必要的修改或补充，使之逐步完善。为了与国际接轨并提升参与国际竞争的能力，1998年专门成立的国家药品监督管理局（State Drug Administration，SDA）对之前的新药审批及法律法规又进行了修订；并在2002年进行了再次修订，使其既适合我国国情，又能与国际接轨，更好地履行监管职责。2003年3月在国家药品监督管理局的基础上组建国家食品药品监督管理局（State Food and Drug Administration，SFDA），作为国务院直属机构继续行使国家药品监督管理局职能，并负责对食品、保健品、化妆品安全管理的综合监督和组织协调，依法组织开展对重大事故的查处。经过实践检验，于2007年颁布并施行了《药品注册管理办法》。

自2011年12月国务院常务会议讨论通过《国家药品安全规划（2011—2015年）》以来，国家先后印发《关于贯彻实施〈药品生产质量管理规范（2010年修订）〉的通知》、《加强药用辅料监督管理的有关规定》、《关于征求〈仿制药质量一致性评价工作方案（征求意见稿）意见〉的通知》、《国家食品药品监督管理局关于深化药品审评审批改革进一步鼓励药物创新的意见》、《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（将新药的定义由既往“未曾在中国境内上市销售的药品”调整为“未在中国境内外上市销售的药品”）及《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》等重要文件，部署推进药品上市许可持有人制度试点、药物临床试验默示许可、关联审评审批、优先审评审批等一系列改革举措。2019年6月和8月，全国人大常委会先后审议通过《中华人民共和国疫苗管理法》和新修订的《中华人民共和国药品管理法》，于12月1日起施行。两部法律全面实施药品上市许可持有人制度，建立药物临床试验默示许可、附条件批准、优先审评审批、上市后变更分类管理等一系列管理制度，并要求完善药品审评审批工作制度，优化审评审批流程，提高审评审批效率。为适应新制修订的法律、药品审评审批制度改革的要求以及科学进步和医药行业快速发展的需要，国家市场监督管理总局对2007年颁布的《药品注册管理办法》进行了全面修订，坚持贯彻新制修订法律要求，吸纳药品审评审批制度改革成果围绕明确药品注册管理工作的基本要求，对药品注册的基本制度、基本原则、基本程序和各方主要责任义务等作出规定，突出《药品注册管理办法》的管理属性。新修订《药品注册管理办法》于2020年1月22日颁布，7月1日全面实施。此外，还根据具体情况制定了多部指导原则，包括中药、化学药和生物制品，涉及临床前药学、药理学、毒理学评价、临床研究等；鉴于国内国际新冠疫情的发生发展及临床治疗需求，国家药品监督管理局药品审评中心最新发布了《抗新冠病毒化学药物非临床药效学研究与评价技术指导原则（试行）》等3个相关技术指导原则（2021年8月）。上述多部指导原则总的基本思想是，临床前安全性评价要遵循GLP，临床研究要遵循GCP，药品生产要遵循GMP，中药材种植要遵循GAP，药品流通领域要遵循GSP，对于各种管理规范均要制定相应的标准操作规程（standard operation procedure，SOP）。这些新的药政管理法规及指导原则的制定，不仅进一步完善了我国药物研发的法规、提高了新药研发和审批的标准，而且还将进一步提高监管行政效率，保证我国的新药研究质量并提高我国的新药评价水平。