第一节 糖尿病的历史

糖尿病是迄今为止人类发现的最古老的病种之一。由于缺乏解剖学、病理生理学知识和诊断工具，糖尿病在很长时间内都令医者感到相当困惑。在公元前2000年的Kahun纸莎草书中，存有一章题为“对一个口渴女人的治疗”的食谱，但正文内容已遗失，这有可能是关于糖尿病的最早记录。在公元前1500年的Ebers纸莎草书中，可以找到描述患者极度口渴、大量排尿以及用植物提取物治疗的文章。大约在公元前5世纪，著名的印度外科医生Sushruta在其著作Samhita中，使用了“madhumeha”（蜂蜜样的尿液）一词来识别糖尿病，并指出，尿液不仅有甜味，而且有黏性，可以吸引蚂蚁，与大米、谷物和糖果等食物的过度摄入有关。

早在2 000多年前，中国的医学经典书籍《黄帝内经》中已经将“消渴”作为一种病名提出。《黄帝内经》中涉及消渴内容的达14篇，其中有25条经文提及消渴名称（包括消、渴）、症状（包括并发症）、病因（包括肥胖）、病理（包括阴阳病机）、治疗（包括针灸）、保健（包括护理思想）、药物（包括兰草）、诊法（包括脉证）等。《黄帝内经》对消渴（糖尿病）由轻至重的发生、发展和变化的疾病过程进行了系统性描述。《黄帝内经》也提到了消渴病有一定的遗传倾向，如《灵枢·五变》“五脏皆柔弱者，善病消瘅”；同时也提到了“消渴”具有一定的病理变化发展特点，如严重时《素问·气厥论》“饮一溲二，死不治”。内经所记载的中药处方，开拓了后世用草药治疗糖尿病的先河。

在公元152年左右，希腊医生Arateus在《急性与慢性疾病》一书中使用了“糖尿病”（diabetes）这个词，意为虹吸管，认为“糖尿病可将人体的肌肉和四肢融入尿中，患者不停地排尿，就像开闸的水管一样，认为这是肾和膀胱的疾病。疾病呈慢性、长程，患者寿命缩短。”对于这种疾病的治疗，建议食用谷物、牛奶和葡萄酒，局部应用巴布膏，服用Theriac——一种古代著名的万灵药。

公元11世纪，著名的阿拉伯医生Avicenna在其教科书《医学经典》中描述了糖尿病，并将坏疽和性功能障碍作为其并发症。后来，中世纪学者Maimonides详细描述了糖尿病（包括糖尿病酮症酸中毒）的症状。17世纪英国著名解剖学家、医生Willis在其《理性制药》一书中专门用一章描述“可恶的恶魔”糖尿病，创造了术语——mellitus。Willis认为糖尿病是受到血液而不是肾脏的影响，并将其归因于不良的饮食习惯和负面的心理状态。他还注意到糖尿病患者的神经病变，并将其描述为“刺痛和频繁的收缩或抽搐，肌腱、肌肉痉挛和其他紊乱”。

100年后，英国医生Dobson通过实验证明了尿液中存在糖：他将尿液煮沸至干燥，并注意到残留的结晶物质有红糖的味道。1797年，皇家炮兵的医事总长Rollo第一个将Dobson有关尿糖的发现应用于定量代谢研究，并首创了合理饮食治疗方案，其观点也从原来认为病灶是肾脏转变为认为病灶是胃肠道。

19世纪，科学家们在对病变的、萎缩的或充满结石的胰腺进行尸检时发现，胰腺或许在糖尿病的生理病理方面发挥了作用。法国实验生理学家Bernard通过实验发现，进食后肝脏可以储存一种不溶于水的淀粉物质，他将其命名为糖原，可以转化为糖或葡萄糖，并分泌到血液中。Bernard认为正是这种分泌过多导致了糖尿病，其关于肝脏糖原作用的工作阐明了糖异生的途径。

同时代，Bouchardat和Lancereaux对于糖尿病有了更进一步的看法。Bouchardat在采纳Rollo饮食治疗糖尿病方案的同时，又加入了另一个非常重要的治疗手段——鼓励患者进行强体力活动。他观察到肌肉运动可以有效减少尿糖，降低血糖。Bouchardat认为糖尿病至少可分为两种类型：一种是青年糖尿病，病情严重，饮食和运动治疗无效；另一种是年龄较大者糖尿病，肥胖，对饮食和运动治疗的反应较好。在他的观点中，较严重的糖尿病类型其病因在胰腺。Lancereaux及其学生也得出了类似的病因学结论，提出“消瘦型糖尿病”和“肥胖型糖尿病”两种类型。由于“肥胖型糖尿病”更为常见，且严重胰腺损害的检出率并不高，“消瘦型糖尿病”的病因在于胰腺损害的学说得到了广泛接受。

1889年Minkowski和Mering观察到胰腺全切术后的狗出现了多尿症状，并发现其尿液中含糖。Minkowski在去胰腺狗的上皮下植入了一小部分胰腺，并观察到术后高血糖状态得以缓解，直到移植物被移除或自发变性。Minkowski和Mering的实验表明，胰腺是一个内分泌腺体，对维持血糖稳态具有重要作用。

1923年诺贝尔生理学或医学奖授予了Banting和MacLeod，以表彰他们发现了胰岛素。当时Banting是一位年轻的加拿大外科医生。1920年，美国内科医生Barron发表了一篇题为《朗格汉斯岛与糖尿病的关系》的文章，报道了胰腺结石的病例。文中提到，如果继续Minkowski和Mering的实验，可能发现一种能控制糖尿病的物质。在此文的影响下，Banting开始关注糖尿病研究，在多伦多大学进入了著名生物化学家MacLeod教授的实验室。在此期间，著名的英国生理学家Starling曾提出：“我们还不知道胰腺如何影响动物体内糖的产生或利用。一般认为它能分泌一种激素到血液中并到达组织，使它们能够利用糖，或到达肝脏、抑制糖的生成……但我们无法通过注射或使用胰腺提取物来模仿这一过程。”1921年5月，Banting开始与年轻的医科学生Best合作。他们通过结扎狗的胰管，使外分泌区萎缩，压碎萎缩的胰腺，在盐水中冷冻，之后将其碾碎，加入100ml生理盐水中。随后，他们给一只糖尿病狗的静脉注射5ml这种提取物，2小时内，血糖明显下降。他们在另外几只患有糖尿病的狗身上重复了几次实验，获得了类似的结果。1921年底，化学家Collip加入这个团队，开发了一种更好的提取和纯化技术。获得的物质被MacLeod命名为insulin——胰岛素。1922年1月11日，他们在多伦多医院为一个14岁的患儿Thompson臀部注射了15ml胰岛素，但注射部位出现脓肿，病情进一步恶化。Collip进一步提纯了胰岛素，1月23日，Thompson接受了第二次注射，经过24小时，其血糖由520mg/dl降至120mg/dl，尿酮消失。Banting和Best的开创性工作挽救了数百万糖尿病患者的生命。礼来制药公司与这两位科学家合作，于1923年推出了世界上第一个商业化的胰岛素产品——Isletin。胰岛素的大规模生产离不开一位天才化学工程师Clowes的贡献，他在1922年秋天发现了维持胰岛素的等电点，可以从牛和猪的胰腺获得最大产量的胰岛素。这一发现为满足全世界患者和医生对胰岛素的需求提供了必不可少的条件。

至此，糖尿病史上的关键一步已经完成。在接下来的几年里，胰岛素纯化方法得到了改进，新的胰岛素配方被开发出来，如20世纪30年代的长效胰岛素鱼精蛋白——锌胰岛素，40年代的中性鱼精蛋白Hagedorn和50年代的Lente系列。

医生们一直在探寻糖尿病的病因和治疗方法。在过去的两个世纪里，由于化学、物理和药理学的发展，糖尿病已经取得了重要的进展。在接下来的几十年里，科学家们继续取得重大发现：1955年，诺贝尔奖得主Sanger描述了胰岛素的结构；1963年，胰岛素泵诞生，体积大，但可持续输注胰岛素；1967年，胰岛素原被Steiner发现，他和他的同事建立了C肽放射免疫分析法，用于测量内源性胰岛素的水平；同年，明尼苏达大学的Kelly、Lillehei及其同事完成了人类第一例胰腺移植治疗糖尿病的手术；1979年，胰岛素泵可随身携带；1982年，重组人胰岛素问世；此后，随着短效胰岛素类似物（1996年）和长效胰岛素类似物（2001年）的发现，胰岛素笔输送装置开始流行；21世纪，随着实时动态胰岛素泵和人工智能的出现，胰岛素泵逐渐迈向全闭环系统。

随着医学和生物技术的飞速发展，我们对糖尿病的认识也将迎来更多的变化，而糖尿病的历史仍在书写之中。