第二节 糖尿病的定义、诊断及分型

一、糖尿病的定义及诊断

糖尿病是一组因胰岛素绝对或相对分泌不足和/或胰岛素利用障碍引起的碳水化合物、蛋白质、脂肪代谢紊乱性疾病，以高血糖为主要特征。糖尿病的临床诊断主要依据静脉血浆葡萄糖水平。目前临床使用口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）作为糖尿病的诊断试验。资料显示，仅检测空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG），糖尿病漏诊率较高，应同时检测空腹血糖以及糖负荷后2小时血糖水平。已达到糖调节受损的人群，应行OGTT，以提高糖尿病诊断率。糖代谢状态分类详见表1-1。

急性感染、创伤或其他应激情况下可出现短暂性血糖升高，若没有明确的糖尿病病史，须在应激消除后复查，再确定糖代谢状态。2011年世界卫生组织（world health organization，WHO）建议在条件具备的国家或地区采用糖化血红蛋白（HbA_1c）诊断糖尿病，诊断切点为HbA_1c≥6.5%。糖尿病诊断标准详见表1-2。

二、糖尿病的分型

糖尿病的病因分型诊断是精准治疗的前提。1997年美国糖尿病协会（American Diabetes Association，ADA）和1999年世界卫生组织（WHO）根据病因分型，将糖尿病分为1型糖尿病（T1DM）、2型糖尿病（T2DM）、特殊类型糖尿病和妊娠糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）4种类型。2019年WHO为方便临床管理，提出妊娠高血糖根据糖代谢紊乱状态分为GDM、妊娠显性糖尿病和孕前糖尿病3类；并增加了“混合型糖尿病”，包含成人隐匿性自身免疫性糖尿病（latent autoimmune diabetes in adults，LADA）和酮症倾向T2DM，和“未分类糖尿病”，从而将糖尿病分为6种类型。不同学术组织关于糖尿病分型的建议详见表1-3。

（一）T1DM

1.分类

T1DM是由于胰岛β细胞破坏，胰岛素分泌缺乏所致，表现为胰岛功能差，终身需依赖胰岛素治疗。依据病因可分为自身免疫性T1DM和特发性T1DM两种亚型，自身免疫性T1DM较多见。若按起病急缓，可划分为暴发性T1DM、经典性T1DM、缓发性T1DM三种亚型，其中中国成年人缓发型T1DM（即LADA）约占T1DM的67%。T1DM亚型详见表1-4。

2.诊断

（1）经典性T1DM：

诊断主要依据典型的临床表现，如发病年龄通常＜20岁，多饮、多食、多尿、体重减轻症状明显，以酮症或酮症酸中毒起病，非肥胖体型，血清C肽水平明显降低，绝对依赖胰岛素治疗，且大多数存在胰岛特异性自身抗体。

（2）暴发性T1DM：

诊断依据：①高血糖症状出现1周内发展为酮症或酮症酸中毒；②首诊血糖水平≥16mmol/L，且HbA_1c＜8.7%；③空腹C肽水平＜100pmol/L和/或负荷后血C肽水平＜170pmol/L。

（3）自身免疫性T1DM：

可急性起病，也可缓慢发病，缓发性T1DM主要分为成人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADA）和青少年隐匿性自身免疫性糖尿病（LADY）。LADA诊断依据：①起病年龄≥18岁；②胰岛自身抗体或胰岛自身免疫T细胞阳性；③确诊糖尿病后非胰岛素治疗至少半年。三条都满足即可诊断。LADY即为起病年龄＜18岁，并满足②和③的青少年患者。缓慢性T1DM胰岛功能衰退快于T2DM而慢于经典性T1DM。

（4）特发性T1DM：

病因未明，具有T1DM的典型临床症状但胰岛自身抗体阴性，胰岛β细胞破坏的确切机制尚不明确。研究显示，约30%的特发性T1DM患者携带HLA（人类白细胞抗原）-DQ易感基因型，部分年轻患者完善基因检测后被诊断为单基因遗传糖尿病。因此目前认为特发性T1DM是暂时性诊断，需进一步动态观察明确病因。

（二）T2DM

T2DM是糖尿病患者最主要的群体，主要是胰岛素抵抗及胰岛素相对不足相互作用。患者在排除T1DM、GDM、特殊类型糖尿病后可诊断T2DM。T2DM通常发病年龄较大、体型偏胖、常伴随代谢紊乱；起病缓慢、症状不明显、不依赖胰岛素治疗；可有明确T2DM家族史；常伴胰岛素抵抗症状，如黑棘皮、高血压、多囊卵巢综合征等。需对其进行胰岛功能、胰岛自身抗体及基因筛查并进一步随访明确诊断。

（三）GDM

GDM是指与妊娠状态相关的糖代谢异常，但并未达到非孕人群糖尿病标准，与妊娠中后期的生理性胰岛素抵抗有关，约占妊娠期高血糖的83.6%。GDM的诊断标准：在孕期任何时间行OGTT，5.1mmol/L≤空腹血糖＜7.0mmol/L，1小时血糖≥10.0mmol/L，8.5mmol/L≤2小时血糖＜11.1mmol/L，任一点血糖符合上述标准即诊断GDM。但因孕早期空腹血糖会随孕周逐渐下降，此时单纯空腹血糖＞5.1mmol/L暂不诊断GDM，需进一步随访。

除GDM外，妊娠期高血糖还包括其他两种状态，即妊娠期显性糖尿病（ODM），和孕前糖尿病（PGDM）。ODM即孕期发现的，已达非孕人群糖尿病诊断标准，约占孕期高血糖的8.5%，糖代谢紊乱状态不会在妊娠结束后恢复正常，建议此类患者按照非妊娠糖尿病筛查流程分型诊断。PGDM指孕前确诊的T1DM、T2DM或特殊类型糖尿病，约占妊娠期高血糖的7.9%。

（四）特殊类型糖尿病

1.单基因糖尿病

单基因遗传病是影响胰岛β细胞发育、功能或胰岛素作用的单个基因突变所致，属于遗传性疾病，占所有糖尿病的1%～5%，包括新生儿糖尿病（NDM）、青少年的成人起病型糖尿病（MODY）、线粒体糖尿病、自身免疫单基因糖尿病、遗传综合征单基因糖尿病、严重胰岛素抵抗单基因糖尿病及脂肪萎缩单基因糖尿病。

同一基因的不同位点突变引起的糖尿病类型不同，因其对胰岛β细胞产生的影响程度不同，如KCNJ11或INS基因不同位点突变，可表现为NDM、MODY，也可表现为发育迟缓、新生儿糖尿病（DEND）等不同类型。

（1）胰岛β细胞功能缺陷性单基因遗传病

1）NDM：

指＜6月龄婴儿发生的糖尿病。临床表现包括宫内发育迟缓、低体重、发育不全、多尿和严重脱水。部分患者还存在出生缺陷、肌力异常和神经系统疾病。根据病程长短进一步分为暂时性新生儿糖尿病（TNDM）和永久性新生儿糖尿病（PNDM），两者各占NDM的50%。TNDM在新生儿期后可缓解或消失，但儿童或青春期可能再发且持续终身，PDNM则诊断后永久存在。

2）MODY：

典型表现为发病年轻、非肥胖体型、胰岛自身抗体阴性、非胰岛素依赖和常染色体显性遗传家族史，与T1DM和T2DM表型部分重叠，依靠基因检测确诊，部分患者可有新生儿高胰岛素血症史、肾囊肿、胰腺外分泌功能障碍和神经系统疾病等。迄今发现的MODY致病基因有14种（表1-5），占临床MODY的60%～70%。

3）线粒体糖尿病：

线粒体基因突变呈母系传递，临床表型具有高度异质性，即个体间同一突变在不同组织间分布存在差异，导致同一突变在不同个体间呈现不同的临床表现。线粒体糖尿病绝大多数由MTTL1基因3243A＞G突变所致。常见临床表现为母系遗传糖尿病伴耳聋。线粒体糖尿病确诊后应尽早进行胰岛素治疗，为减少乳酸堆积，应避免服用双胍类药物或剧烈运动。

4）遗传综合征单基因糖尿病：

在以遗传综合征形式存在的单基因糖尿病中，Wolfram综合征最常见。其以严重胰岛素缺乏为特征，符合常染色体隐性遗传，伴视神经萎缩、中枢性尿崩症和神经性耳聋，也被称为尿崩症、糖尿病、视神经萎缩和耳聋综合征。糖尿病和视神经萎缩出现较早，还可有其他内分泌异常，由WFS1基因突变引起胰岛β细胞凋亡所致，确诊后应采用胰岛素治疗。其他遗传综合征单基因糖尿病，如Bloom综合征等较罕见，均有特异性表现。

5）自身免疫性单基因糖尿病：

迄今已知有9个致病基因，包括AIRE、CTLA4、FOXP3、IL2RA、ITCH、LRBA、SIRT1、STAT1和STAT3，此类糖尿病常与T1DM无法区分，但通常会极早发病。糖尿病一般仅为多种自身免疫综合征的一部分，其余还可累及甲状腺、血液等多个系统。糖尿病的发生可能与自身免疫攻击致自身胰岛β细胞损伤有关。此类患者多需对症支持治疗辅助免疫抑制治疗。

（2）胰岛素作用缺陷性单基因遗传病：

临床表现为明显高胰岛素血症，伴黑棘皮、多囊卵巢及卵巢性高雄激素血症、糖耐量异常，当胰岛β细胞无法代偿胰岛素抵抗时，便发生糖尿病。

1）严重胰岛素抵抗单基因遗传病：

包括胰岛素受体基因突变、胰岛素受体下游信号转导基因突变等所致糖尿病，具有多种综合征类型。如A型胰岛素抵抗综合征、多诺霍综合征（又称“矮妖精貌综合征”）和Rabson-Mendenhall综合征。A型胰岛素抵抗综合征最常见，女性多见，通常不伴肥胖。矮妖精貌综合征最严重，出生便有特殊面容，宫内发育迟缓及异常，多数患儿早年夭折。Rabson-Mendenhall综合征极少见，表现为多毛、黑棘皮、特殊面容、皮下脂肪减少、牙齿发育异常、松果体增生、指甲肥厚、生殖器肥大、腹部膨隆，大多数儿童期确诊，20岁前死亡。

胰岛素受体下游信号转导基因PIK3R1突变可致SHORT综合征，表现为身材矮小、头周径小、虹膜和角膜发育缺陷、眼眶内陷、出牙延迟、感觉性听力障碍、关节过伸及腹股沟疝等异常。

2）脂肪萎缩单基因糖尿病：

出生早期便出现异常，全身脂肪组织几乎缺如，婴儿期即有血脂代谢异常和明显高胰岛素血症，早期容易夭折，常在青少年时期发生糖尿病，多伴蛋白尿。特征性生化改变表现为血脂异常升高和脂联素明显降低。

2.继发性糖尿病

继发性糖尿病是一类由特定疾病或药物等相关因素引起血糖升高的糖尿病，包括胰源性糖尿病、内分泌疾病性糖尿病、药物或化学品相关性糖尿病、感染相关性糖尿病、罕见免疫介导性糖尿病及遗传综合征相关性糖尿病。

（1）胰源性糖尿病：

任何引起胰腺广泛损伤的疾病均可能导致糖尿病，通过损伤胰岛β细胞和减少胰岛素分泌导致糖尿病，其中包括纤维钙化性胰腺病、胰腺炎（含IgG4相关性疾病）、胰腺切除、胰腺肿瘤、囊性纤维化、血色病等。

（2）内分泌疾病性糖尿病：

多种内分泌激素具有拮抗胰岛素作用，如生长激素、皮质醇、儿茶酚胺、胰高血糖素、甲状腺激素等。因此能够分泌此类激素的疾病，如肢端肥大症、胰高血糖素瘤、库欣综合征、甲状腺功能亢进症、原发性醛固酮增多症等均可致糖尿病。此类糖尿病多可随着原发疾病的缓解而缓解，是重要诊断依据。

（3）药物或化学品相关性糖尿病：

多种药物或化学品可通过拮抗胰岛素作用、直接破坏胰岛β细胞或活化免疫状态诱导自身免疫损伤胰岛β细胞。如糖皮质激素、抗肿瘤药物、免疫检查点抑制剂、α干扰素等。

（4）感染相关性糖尿病：

感染因素中以病毒报道最多。许多病毒可通过直接破坏或分子模拟方式介导胰岛β细胞损伤，导致糖尿病。目前知道的有柯萨奇病毒、风疹病毒、巨细胞病毒、流行性腮腺炎病毒、新型冠状病毒等。

（5）罕见免疫介导性糖尿病：

包括两大类，僵人综合征和胰岛素自身抗体或胰岛素受体自身抗体介导的糖尿病。僵人综合征是一种中枢神经系统自身免疫病，血清谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）呈阳性，约1/3可出现糖尿病。胰岛素自身抗体可通过与胰岛素结合，阻断胰岛素与其受体结合致高血糖；少数情况可见胰岛素自身抗体发挥胰岛素受体激动剂作用，导致低血糖。胰岛素自身抗体的产生，主要与遗传易感性，如系统性红斑狼疮及使用含巯基类药物（如甲巯咪唑）等有关。胰岛素受体自身抗体通过与胰岛素受体结合，阻断胰岛素与其受体结合而发挥作用，可导致极度严重的胰岛素抵抗。临床表现常伴黑棘皮、多毛、高雄激素血症、高甘油三酯血症、消瘦等，称为B型胰岛素抵抗。

（6）遗传综合征相关性糖尿病：

与前述遗传综合征单基因糖尿病不同，遗传综合征相关性糖尿病主要由多个基因或染色体异常所致，包括唐氏综合征（Down syndrome，又称“21三体综合征”）、弗里德赖希共济失调（Friedreich ataxia，FRDA）、亨廷顿病（Huntington disease，HD）、克兰费尔特综合征（Klinefelter syndrome）、劳-穆-比综合征（Laurence-Moon-Biedl syndrome）等。

三、糖尿病亚型的分类进展

糖尿病具有高度异质性，精细的分类可以使治疗方案个性化，并在确定诊断时告知患者发生何种并发症风险更高。2018年，瑞典Ahlqvist等基于谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）、诊断年龄、BMI、HbA_1c、β细胞功能和胰岛素抵抗6大因素进行聚类分析，将糖尿病患者分为5种亚型。不同组别间存在不同的临床特点及遗传表现（表1-6）。Li等在中国新诊断的T2DM中尝试瑞典的新型分类方法，发现同样可以区分为上述5种亚型，其中严重胰岛素缺乏型患者较多。

2022年，英国邓迪大学研究团队将复杂的T2DM表型简化成了可视化、易于理解的树状二维模型。研究中纳入9种T2DM相关表型特征，包括HbA_1c、身体质量指数（BMI）、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、甘油三酯、丙氨酸转氨酶（ALT）、肌酐、收缩压（SBP）以及舒张压（DBP）。分析发现，不同T2DM间HDL-C、SBP以及DBP水平的差异程度最高，其次是总胆固醇和甘油三酯，然后是HbA_1c和ALT，差异最小的表型是肌酐和ALT；并且揭示了不同表型患者开始接受胰岛素治疗时间，慢性肾病、糖尿病视网膜病变或不良心血管事件的发生差异。