第二节　输血医学发展中的先驱者和重大变革

输血医学的建立历经了近400年的历史，其演变与发展是一系列漫长而曲折的过程。在这个历史的长河中有很多先行者和重大创新事件值得我们铭记，这部饱含艰辛、磨难、血泪的史书刻满了一座座丰碑，记录着先行者们的丰功伟绩，每一次输血重大事件的发生都极大促进了输血医学的发展。

一、人类对血液的认知

（一）血液是生命之本

血液，作为“生命之本”的概念起源要早于文明。人类开始对生命进行探索，就认识到流动的血液作为生命的载体，一旦停止便意味着生命的终结，而伤亡使古人坚信鲜血具有某种魔力，是人类生命与健康最宝贵的财富。古人对血液的膜拜，最初就源自于对死亡的恐惧以及对生命的敬畏。古代宗教就一直热衷于进行血液的祭祀，血液被认为是神圣的信仰和创生的源泉。在印度神话中，拉克塔维拉流出的每一滴血落地后，都会生出新的拉克塔维拉。在荷马史诗《奥德赛》中，女神基尔凯指示给先知祭祀波黑公羊的血液，用来召唤亡灵。这些对于血液的认知，直接影响了人们对于血液用途的定位。

（二）饮血与放血

人类对于血液的应用最早体现在饮血和放血，古埃及人赞誉这种做法有益健康。关于血液的认知在东西方存在一定的共性，宗教和战争都在其中扮演着重要的角色。人们用受害者的鲜血沐浴，祈祷长生。在古罗马竞技场上，权力与欲望的争斗中，观众曾冲进竞技场争抢喝垂死角斗士的鲜血，并幻想从中获取力量和勇气，这就是人们进入血液认知误区最有力的证明。古代的神话传说中执着于血液，为血液平添了奇幻的色彩，迷惑人们为之疯狂。古典神话中关于输血最早的记录之一：古罗马诗人Publius Ovidius Naso（公元前43年—公元17年，图1-1），在其著作《变形记》中讲述了放出衰老者鲜血，然后从口中灌入黑山羊血和“神草”等制作的液汁而得以返老还童的故事^［9］。在《旧约》的“leviticus”一章中也提到“The life of the flesh is in the blood”（肉体的生命在血液之中）。15世纪，意大利的尔西利奥·费奇诺曾建议饮用年轻人的血液，以求返老还童。

血液是良药的论述从古至今未曾停止，基督耶稣的血也被认为具有治疗盲目的功效，因此基督徒还发明了“鲜血医学”。在古老的东方，中国和日本都曾流行饮血对人体有益乃至可以拯救生命的观点。我国古代的祭祀仪式上，《说文》曰：“血，祭所荐牲血也”，甚至从汉代起就在皇家设立鹿苑，采集鹿血作为皇家补药。近代，鲁迅的文学作品《药》里描写了蘸人血的馒头被视为治病良药的故事。日本一部古典戏剧甚至有放出主人公的血液给儿子服用来治疗麻风病的情节。以上都是古人认为血液对生命具有神奇力量的一些例证。1492年，意大利米兰的名医Giacomo di San Genesio突发奇想，首次为病危的罗马教皇Pope Innocent英诺森八世输注新鲜血液，遗憾的是供血的3个男孩不久即发生死亡，教皇并未获救，人类史上的第一次尝试人与人之间的输血以失败告终。当然，1954年Lindeboon在一篇综述中提出了对该故事真实性的质疑，认为该故事可能只是历史上第一个设想输血的传说。

虽然现代否定了古人的很多关于血液的观点，但是放血依然被认为具有某些生理作用。早在哥伦布到达美洲之前，印第安人就以放掉他们称之为“身体中强大力量”的血液作为自我惩罚。中世纪以来，放血一直被认为可以治疗疾病，人们设想精神错乱、抑郁、癫狂等病症都是血中“有毒”所致，可进行放血治疗。15世纪中叶，就有关于提醒人们定期放血保持健康的记述，因而放血疗法在当时相当盛行，一直延续到16世纪乃至更为久远。值得一提的医学界鼎鼎大名的“柳叶刀”，就是那个时代用于放血的工具。放血可以称得上是人类史上最早实施的血液疗法，且放血疗法在中医治疗中被沿用至今。

二、血液循环

人们对于血液认知的局限性很大程度上限制了对血液的利用，在发展的道路上面临着若干挑战。直到17世纪初期，出现了推动输血发展重要的理论基础——血液循环理论，血液不再披着神秘的面纱。血液循环的发现被后人誉为是现代医学的基石，也是输血医学建立的基础。

（一）血液循环的开创者

早在公元前，古希腊哲学家Hippocrates（希波克拉底，公元前460年—前370年）就提出了“体液学说”和脉搏是由血管运动引起的且血管联通心脏的理论。直到14世纪末期，在医学发展的大背景下，西方封建社会的统治被逐渐推翻，医学才开始进入了大发展阶段。

业界公认的血液循环理论首次正式提出要追溯到1616年，英国医学家William Harvey（威廉·哈维，1578—1657年，图1-2）通过实验方法对血液循环的发现进行了最准确的描述，他详细阐明了血液在体内的环流方向和运行路径^［9-10］。William Harvey的主要贡献被1628年正式出版为An anatomical disquisition on the motion of the heart and blood in animals（《动物心血运动的解剖研究》）一书，他最大的成就是认识到“血液自左心室流出，经主动脉流经身体各处，再通过腔静脉流入右心室，由肺循环回到左心室，心脏搏动是血液循环永不停息的动力”，并通过实验和论证来支持这一假设。他验证了血液循环理论，为整个生物学和医学的实验研究奠定了基础，遗憾的是该理论直到12年后才被大众所熟知。

虽然当时Harvey已经意识到静脉和动脉之间一定存在某种连接，但由于条件限制无法得到证实。在Harvey逝世后，借助显微镜的改进，意大利解剖学家Marcello Malpighi（马切洛·马尔皮吉，1628—1694年）在1661年正式发现了动脉与静脉之间存在毛细血管，从而进一步完善了Harvey之前创立的血液循环学说。至此，血液循环理论得到了进一步地完善，整个医学领域都因此而改变了。

此外，也有报道称，在Harvey之前，阿拉伯穆斯林学者和医师Ibnal-Nafis（伊本·纳菲斯，1213—1288年）第一个描述了血液在人体的循环过程，特点是以肺循环为中心，他也因此被认定为“血液循环生理先驱”^［9-10］。

（二）液体注入人体的第一人

血液循环理论建立后，输液的发明经历了波折，其应用终于使输血治疗成为可能。最早的注射是1642年由德国人Georg von Wahrendorff（乔治·冯·瓦伦多夫）进行的，他使用小鸡骨头将酒注入猎狗的静脉中，通过输注药物治疗患病的狗。直到1654年，意大利佛罗伦萨的Francisco Folli（弗朗西斯科·弗利）医师首先宣称“发明”了输血，此后他在1680年出版的书中详细记述了有关输血应该能够治愈疾病并使人年轻化的理论和他使用漏斗、金属管进行输血的实验。1656年，英国皇家学会会长，著名建筑家、天文学家和解剖学家Christopher Wren（克里斯托弗·雷恩，1632—1723年，图1-3）爵士率先认识到输血的妙处，用银制成小管，将动物膀胱作为输血器材在狗身上做尝试，这是现代输血器材的雏形，为未来的输血铺平了道路。

三、输血起步的领航人

（一）动物与动物之间的输血尝试

在Harvey发现血液循环后不久，人们真正开始了已知最早的输血。英国皇家学会杂志上报道了关于最早对动物进行输血的建议和尝试。开创动物间输血先河的开拓者是英国生理学家、医师Richard Lower（理查德·罗尔，1631—1691年，图1-4）^［9］。1665年2月，Lower首先用鹅毛管将一条放血后濒临死亡的狗的静脉与另一条健康狗的动脉连接起来进行输血，受血狗从濒死中恢复过来。在Tractatus de Corde一书中他详细描述了首次成功直接向静脉输血的过程。他是第一个发现在严重出血中采用输血更为合理的人，并通过实验证明了狗被放血至接近死亡时可通过输血被救活，进一步证实了输血能够挽救生命，从此开创了动物间输血的先例。

（二）动物与人之间输血的探索

中世纪的欧洲，血液被认为是可以决定个体性格与命运的载物，因此异种之间的输血探索在17世纪被开启了，但也引起了强烈的争议。之前的成功并没有让Lower停下脚步。1667年夏Lower又开始了新的尝试——把羊血用在了人身上，试图改变人的性格。他用银管将羊的动脉直接连接到人的肘静脉上，把羊血输给人，并获得成功。同年11月23日，他接受了英国皇家协会邀请，在众多专家面前从教会志愿者Arthur Coga（亚瑟·科伽）的肘静脉先放血6～7盎司，再将他的肘前静脉与羊的颈动脉用银管相连，将9～10盎司的羊血输入Coga的血管，受血者自觉良好。当时Pepy日报详细报道了此事，这一成功震动了当时的社会。

几乎同一时期，法国也发生了类似的输血事件。皇家贵族御用医师Jean Baptiste Denis（吉恩·巴普蒂斯特·丹尼斯，1620—1704年，图1-5）经过对狗的输血成功后，萌发了将动物血液输入人体以改变患者性格或精神状态的念头。为此，Denis写了一篇严谨的学术论文，从哲学假设开始，到人类获取和利用动物血液的正当性，最后通过动物实验证实了输血的有益性。他大胆设想把动物血液输注给人类，计划治疗麻风、溃疡、癫狂病等一系列他认为由于血液缘故导致的疾病。1667年6月15日，他尝试为1位因长期发热而昏睡的15岁男孩，输注了12盎司羊血，经20次放血和输血治疗，患者身体恢复，治疗大获成功。此后，Denis又对1位健康志愿者输入20盎司羊血，受血者当时只感觉到臀部发热，后有“酱油色尿”症状发生（这是当时的形象描述）。幸运的是可能由于输注的血液量较少，所以并未产生过敏反应，之后Denis还先后给其他志愿者或者要求输血的患者进行过动物血的输注。

以上两位英法先驱者，究竟谁第一个在人体上实践了输动物血液，成了两国争论的公案。最终，因为证实Denis在1667年7月22日给伦敦一家杂志投稿详述了人输血过程而得到定论。目前公认的观点是英国的Lower首先进行了动物间输血，而法国的Denis是第一个在人体上进行动物血液输注的人^［11］。

处在当时的年代，输血毫无疑问会遇到挫折，因为当时人们并没有考虑到种间免疫和抗凝等一系列问题。不久Denis就遇到了新麻烦，从而使人类输血史进入了一段被禁止的低潮期，并持续了将近150年之久。1667年12月，一位患有狂躁症濒临死亡的患者，被一位瑞典贵族带到Denis那里请求给他进行输血治疗。虽然当时有人持反对态度，但是Denis本着治病救人的观点，依然给患者输注了5～6盎司小牛的血液，输注后初期患者自觉有好转，数日后的第2次输注，患者出现了严重的不良反应和“黑色尿”，第2天即发生死亡。为此当时的反对派们将Denis告上了法庭，以谋杀罪起诉他。虽然最终法庭宣判Denis无罪，但是结果并没有得到巴黎医师会权威会员的认同，于是法庭判决：自1668年4月17日起，未经巴黎医学部批准，不准再进行输血。1678年，法国议会首先裁定明令禁止输血，随后1679年英国皇家协会和罗马教廷均下令禁止输血。在当时未认识异种间免疫排斥的情况下，输血确实是一件相当危险的尝试，输入动物血以改变人类性格和行为的说法被妖魔化，让人们产生了恐惧，失败案例的发生导致人们对输血的尝试暂停。

（三）人与人之间输血的开创

可能最早记录的提出输血设想和建议的是Andreas Libavius（安德烈亚斯·利巴菲乌斯，1555—1616年）在1615年提出的，但该段历史已无从考证。1774年，英国化学家J.Joseph Priestley（约瑟夫·普里斯特利，1733—1804年）以及1777年法国化学家Antoine Laurent de Lavoisier（安托·劳伦德拉瓦泽，1743—1794年）在呼吸实验氧的作用研究时，认识到血液可以将氧气从肺带到组织中，这一科学发现再次证明输血是一项有效的治疗手段。

虽然输血在欧洲被明令禁止，但是此后世界各地依然陆续有报导输血的个案实例。当时的适应证是精神错乱、癫狂和长期治不好的疾病，且输入的是动物血。直到19世纪初期，英国生理学家和产科医师James Blundell（詹姆斯·布兰德尔，1790—1878年，图1-6）的贡献才使血液被用作输注的替代物^［12］。1817—1818年，由于目睹产妇大出血死亡，James Blundell产生了是否可以通过输血使失血产妇脱离死亡危险的想法，他将患者丈夫作为捐献者，从其手臂抽出约四盎司血液，并用注射器成功地为妻子输血。1818年，他发表了第一篇关于输血的论文。同年12月22日，James Blundell从助手身上采集了336～392ml血液，输给一名即将死于内出血的患者，成功地挽救了该患者的生命。但是，之后另一名胰腺出血的年轻妇女输血抢救却并未成功。随后他连续进行了两次以上的输血，都没有取得明显效果，接连四次以失败告终。直到他给一位因出血而濒临死亡的妇女输入了168ml血液而取得成功，令他又看到了希望。11年间James Blundell共给10名患者进行过输血，其中5例获救。

此外，据AABB提供的资料显示，1795年美国费城医师Philip Syng Physick（菲利普·S·菲斯克，1768—1837年）进行了第1次人类输血，尽管当时没有公开这些信息。在经历了诸多失败案例后，沉寂多年的输血作为治疗手段在18世纪末期正式被接纳。同时也有学者认为，在1854年之前美国不太可能进行输血操作。直到1870年，第一张输血的照片拍摄于美国的纽约Bellevue医院，它直观记录了人类新的治疗领域的开端（图1-7）^［13］。

四、输血重大技术突破

（一）经验教训的科学概括

成功与失败同时使人们开始认识到——输血是把“双刃剑”。人类本就善于发现和总结，那么改善血液的利用成为首要任务。作为人与人输血的开创者，James Blundell综合前人和自己多年的经验总结出两条推荐输血原则：①只能使用人血；②只能输给大失血而濒临死亡的患者。

1873年，波兰医师G.Gesellius（基塞留斯）收集了此前几十年间他能获得的所有关于输血的记录，分析统计结果显示：约44%必死无疑的患者因输血获救。该项研究使得支持输血的呼声在当时医学界占了上风。但是同时发现患者进行血液输注后不良反应的发生率较高，主要表现被记录为以下3点：①患者输血容易具有感染风险；②输注后出现“黑色血尿”；③血液很容易凝结。以上这些经验教训的总结，最终科学地促进了良好输血行为的建立。然而在当时社会，输血仍然是一项高风险的医疗行为。正是这些问题促使大量学者投身于克服上述障碍的研究中，输血的黎明将现。

（二）输血器材的出现

在临床输血成为常规治疗手段之前，还需要克服采集、储存和管理等一系列技术问题。James Blundell在多次进行人与人输血的同时，发明了人与人之间的直接输血法，并开创设计了整套重力输血器材（1把椅子、1个漏斗、黄铜注射器和导管，图1-8）^［12］，采用了1个金属杯，周围用温水保温，下端连接在1个推进器上，这些器材安装在1个椅子上，借助重力输血，该方法一直沿用了约100年。1873年Aveling又发明了简化的输血装置——球泡挤压式直接输血装置（图1-9）^［13］。

此外还有储血瓶的发明：美国百特实验室的Transfuso-Vac瓶（图1-10），曾在6个月内采集了近15 000个单位的血液，这是第一个用于收集、存储和输注血液的真空型无菌系统，用于运送全血和血浆^［14］，左侧是百特实验室600cc Transfuso-Vac瓶（500cc血液和100cc生理盐水），右侧是Parke，Davis&Co冷冻血浆瓶，均来自美国洛杉矶新奥尔良国家二战博物馆。

（三）直接输血与间接输血

“从手臂到手臂”的输血方法在早期很常见，但该方法不方便的特性限制了其使用。由于血液凝结等问题的出现，通过静脉直接输血被证实不现实，但是James Blundell将供体的动脉连接到接受者的静脉上使该程序成为可能。1824年他描述了一种直接的方法，通过细管连接将血液从捐献者的动脉输到患者的静脉。另外，他还发明了一种间接输血的方法，该方法使用简单的注射器和套管从供血者的静脉中采集血液，然后将其立即注入受血者的静脉中，需要注意在输血前必须从注射器中排空空气，整个过程中James详细描述了血液凝结的严重问题。法国的Alexis Carrel（历克西·卡雷尔，1873—1944年，图1-11）发明了特别的血管吻合方法及所用的针和线。1908年3月，将他助手刚刚出生5天且出血不止、奄奄一息的女儿的腘静脉与助手的桡动脉相连进行了输血，最终婴儿获救而供血者恢复良好。第一次世界大战期间，他首创了“卡雷尔戴金疗法”的治疗战伤新疗法，并成功参与了美国历史上第一次输血，一夜之间迅速成名，被誉为显微外科的开创者、“外科输血之父”，还因此在1912年获得了诺贝尔生理或医学奖。尽管当时直接输血法堪称人类输血史上一件划时代的贡献，但也遇到了极大的困难，一是对供血者的手伤害极大，二是无法在输血过程中进行血液的定量，甚至还发生了供血者失血过多差点死亡的事件。在此期间，输血终于开始完成了从直接输血到间接输血角色的转换。

（四）消毒技术的出现和应用

当时的医学界普遍缺乏消毒意识。英国外科医师Joseph Lister（约瑟夫·李斯特，1827—1912年，图1-12），基于细菌理论首次提出了“伤口化脓可能与微生物的感染有关”的假说。1867年为了防止手术后感染的发生，Lister首创了外科消毒术，在进行直接输血手术时将器具消毒，并在手术中实行无菌操作，同时解决了当时棘手的输血感染问题，10年间使手术后死亡率从45%降低到15%。Lister被认为是外科消毒法的创始人，其研究成果为消毒灭菌理论奠定了基础，也为静脉输液和输血治疗的安全性提供了保证。1923年，F.B.Seiber发现蒸馏水中存在热原，提出了细菌污染问题，并建议通过严格的无菌操作降低保存血液输注的不良反应发生率。消毒技术的应运而生，给输血技术的发展提供了保障。在20世纪初期，消毒灭菌理论在临床得到广泛应用。

（五）血液抗凝剂的发明

输血依然存在很多严重潜在的风险，输血过程中的血液凝固问题仍然存在，人们开始研究间接输血法后，首先需要解决血液在整个过程中发生凝集的问题。1774年，被誉为“血液学之父”的英国解剖学家William Hewson（威廉·休森，1739—1774年，图1-13），除了提高了人们对红细胞和白细胞的认识外，他还发现中性盐类具有抗凝作用，但当时并未得到应用^［15］。1821年，法国科学家Jean Louis prevost和Jeans B.Dumas又发现去纤维蛋白可以避免血液凝固的发生。1835年，Bischoff进一步证明将去纤维蛋白的血液输给濒死动物，可以使动物起死回生。1868年，英国产科医师Hicks在血液中加入了磷酸钠溶液抗凝。1890年瑞士的两位生理学家Arthus和Pages以实验证明血液中加入少许草酸盐或柠檬酸盐能防止血液离体后凝固，但未实用化。1892年研究水蛭的德国学者Landois从水蛭中提取出一种水蛭素，发现其有抗凝血作用，亦未曾使用。1894年，英国病理学家Wright发现某些酸性可溶盐类可以长时间延缓血液凝固时间。

直到第一次世界大战爆发，1914到1915年，比利时的Hustin、阿根廷的Luis Agote（路易斯·阿格特）、美国的Richard Lewisohn（理查德·莱维森，1875—1961年）和R.Weil 4位科学家几乎同时期提出了用柠檬酸来解决血液凝固的方案，并应用于临床。1914年11月9日在布宜诺斯艾利斯罗森医院的医疗诊所，Luis Agote医师和工作人员首先向一名肺结核患者输了300ml血液，其中混合了3g 25%的中性柠檬酸钠溶液（图1-14）^［16］。而1915年，Lewisohn经过动物实验和人体实验证实了0.2%的柠檬酸是一种安全有效的血液抗凝剂，并创立了Lewisohn method用于防止体外凝血发生，为间接输血奠定了基础，因此1955年他获得美国血库协会颁发的Landsteiner奖。

五、输血步入科学时代的开端

直到20世纪初期，人类发现ABO血型和建立交叉配血技术之后，输血才被公认为正规的治疗手段，输血开始正式步入科学时代。

（一）人类ABO血型的发现

人类血型的发现，是输血史上划时代的贡献。血型是抗原抗体系统的遗传特征，早期AB0血型的定义是指红细胞表面抗原的差异。输血引起的溶血反应无疑是输血安全中最大的难题之一，更是当时一种相当复杂无解的病理反应。德国学者Emil Ponfick（埃米尔·潘弗克，1844—1913年）和生理学家Leonard Landois（莱奥纳德·兰多斯，1837—1902年）很早就开始对此进行了系统的研究。1874年，Ponfick在描述一种输血后的溶血反应时，认为患者尿中的血红蛋白可能源自于供血者红细胞的破坏，于是他首先提出了“血色尿”（blood urine），而不是“血尿”（hematuria）的概念，并强调是“血红蛋白尿”（hemoglobinuria），他也是最早提出“血红蛋白”（hemoglobin）一词的人。1875年，Landois则通过对Denis、Lower的大量病历进行分析，发表论文正式提出了“血液不合或者血液相异导致的溶血反应是输血失败甚至死亡的原因”的结论。Ponfick和Landois，也因此当之无愧被誉为“人类血型发现的启蒙者”。

直到1900年，奥地利维也纳大学的助教Karl Landsteiner（卡尔·兰德斯坦纳，1868—1943年，图1-15）发现了不同人之间的血液混合有时会发生凝集现象，发表了相关学术论文，但是当时并无法确定该凝集是否由细菌污染引起^［10］。为此他做了一个巧妙的实验，采集了包括自己和助手在内22人份的血样，分离血细胞和血清，之后进行相互反应实验。通过实验Karl发现了3种不同的反应类别：被标记为A组的血浆可以引起被标记为B组的红细胞的反应；反之亦然，即B组血浆可以凝集A组的红细胞。但是他本人的红细胞分别和A、B两组血浆融合都不发生凝集，他自己的血浆却可以把A、B两组红细胞都凝聚。他一开始称之为C型，后来被人们改称为O型。他把当时的实验结果发表在1901年维也纳医学杂志上，将O型定为Ⅰ类反应，A型为Ⅱ类反应，B型为Ⅲ类反应。因为最早发现人类血型，Landsteiner在1930年获得了的诺贝尔生理与医学奖，被誉为“血型之父”，他的贡献改变了输血发展的轨迹。

然而当时并没有发现AB型血，即Ⅳ类反应。由于白种人AB血型者较少，仅占3%～5%，且该实验仅招募到22名志愿者，恰巧没有遇到AB型血的人，整个实验还存在缺陷。第2年他的学生Alred von Decastello和Sturli把参与实验的人员数量增加到155例，结果发现了Ⅳ类反应（AB血型），遗憾的是当时这一反应被当做意外事件，没有作为独立血型被报道。直到1906年，Jansky负责对当时的研究报告进行复查时才明确了Ⅳ类反应，即AB血型。1910年，德国的Von Dungern和Hiszfeld发现血型具有遗传性，且符合孟德尔定律，据此发表了关于O、A、B、AB血型命名的方法，完善了目前临床使用最普遍的血型系统。

（二）临床交叉配血技术的创立

自血型系统被发现后，受到Karl Landsteiner的启发，临床交叉配血试验被正式提出和应用，这是开启安全输血新领域的一把钥匙。1907年Ludwig Hektoen（路德维·希赫克托恩）首次提出采用凝集技术引入了输血前相容性测试，即进行血清学交叉配血的概念。Reuben Ottenberg（鲁本·奥滕贝格）在他的导师Richard Weil（理查德·威尔）的鼓励下于1908年首次实施，这标志着安全输血新时期的到来，此外他还关注到血型是一种孟德尔遗传性状，同时发现了O型血具有通用性。自从1907年首次描述血液交叉匹配以来，此后的50年中愈加体现了血型抗体筛查的重要性，与交叉配血相比较可检测潜在的血清学不合。1945年，英国免疫学家Robin Coombs（罗宾·库姆斯，图1-16）又提出了抗人球蛋白试验，使得检测“不完全”抗体（IgG）成为可能，并发展了鉴别试验方法以输注血清学相匹配的红细胞，这种间接和直接的血凝试验后被称为Coombs试验^［17］。发展至今，临床交叉配血技术已经被广泛应用于保障输血安全。

六、战伤中的输血救护

早在美国南北战争期间，就有史料记载了2个关于战场输血的场景。第1例是1864年7月，一位名叫B.E.Fryer的37岁伤兵左脚截肢，输了16盎司的血液，最终死亡。第2例是发生在同年8月，E.bentley医师给一位右脚负伤并且并发生坏疽的19岁伤兵截肢时输血2盎司，这位伤兵被救活。经过战火的洗礼，输血技术的发展和应用得到了进一步的完善和提升^［18］。

（一）第一次世界大战中的输血

正是在第一次世界大战（简称一战）后期，输血应用于战场伤员的抢救，并成功挽救了众多生命，才使人们开始认识到输血是战伤急救中的首选措施。与此同时，一战的巨大伤亡对输血抢救也提出了很多新的要求，这些需求直接推动了输血科技的发展。在战争初期（1914—1916年），输血仍然很少发生，原因是输血技术不完善且效果不佳，还有当时的外科手术技术被证实并不适用于战伤的紧急救援。由于遇到血液凝集等问题，使用注射器和储存管的间接连通技术经常受到限制，输血的开展并不容易。因此战争开始时，部队没有专门组织提供输血服务。法国军队的第一次战时输血是由Emile Jeanbrau（埃米尔·让布劳）在1914年10月16日进行的。但是当时，主要的推动力来自加拿大陆军医疗队的外科医师们，他们从美国年轻医师那里学到了关于输血的知识并加以应用。在此之后，输血变得越来越频繁，尤其是在创伤出血以及休克的情况下被作为术前准备的部分。遗憾的是未查到一战中准确输血量的文献记载。

1917—1918年，以美国陆军抵达法国为标志，美国的医学影响力日益增强。期间，两位Robertson先生为战时输血做出了重大贡献，其中一位是来自加拿大的Lawrence Bruce Robertson（劳伦斯·布鲁斯·罗伯逊），使用注射器未经交叉配血就直接给伤员输血的实践，证明了战场急救输血可以挽救生命，他在《英国医学杂志》上发表的论文中首次主张将血液作为出血治疗的最佳替代物。后一位是美国军医Oswald Hope Robertson（奥斯瓦尔德·罗伯逊，图1-17），他发明了在玻璃瓶中使用柠檬酸保存血液的方法，并在战场上建立了世界上第一个血库，被称为“The first blood banker”^［19］。他在论文中曾描述了1917—1918两年间他和助理们进行的200例输血救治案例，最先试验证实了O型血的通用性。1958年，AABB授予了他Landsteiner奖，他的工作被认为是战争中最有意义的医学贡献之一。

战争不可避免地导致血液需求量的增加，第一次世界大战为医护人员提供了输血相关救援潜力的展示机会，使他们开始积累了日益丰富的输血经验。尽管当时战争中输血所使用的玻璃瓶和橡胶管难以保持完全无菌，但值得一提的是血型检查变得更为常规化。

（二）血液保存液的发明

战时输血遇到了血液保存期短的问题，驱动了血液保存液的研制和发明。重要的血液保存成分——柠檬酸（又称枸橼酸），是1784年由瑞典化学家Karl Wilhelm Scheele（卡尔·威廉·席勒，1742—1786年）最早在柠檬汁中被发现的。直到1894年7月14日，《英国医学杂志》发表了Ulsterman Almroth Wright（乌尔斯特曼·阿姆洛斯·莱特）的关于血液的柠檬酸检测的描述，但是21年后才真正把柠檬酸引入临床实践和战争救援的血液保存中。1915年，由Ross和Turner开始应用柠檬酸钠和葡萄糖。1943年，Loutin和Patrick Loudon mollison（帕特里克·劳登·莫利森，1914—2011年，图1-18）研制了柠檬酸-柠檬酸钠-葡萄糖保存液（简称ACD液），可以把全血保存期延长至21天，并且被大规模推广成为当时血液保存的标准方法，此方法沿用至今。Loutin和Mollison当之无愧被誉为血液保存液研究的先驱者。Mollison的贡献还包括1951年首次出版了教科书《临床医学中的输血》，在2012年更新到第12版，该书被誉为免疫血液学的“圣经”^［20］。

为了进一步延长血液的有效保存期，各国学者分别在此基础上加以调整和增添成分。此后，Gabrio和Nakao又做了进一步改进，发现在ACD基础上加入核苷类似物，如次黄嘌呤和腺嘌呤，可以显著延长血液的保存时间，如果适当调整其pH，则可以使红细胞保存有效期延长至42天或以上。而添加腺嘌呤和磷酸盐，可以进一步提高红细胞的生存率和维持细胞内的ATP水平，并使其保存期增加到5～7周，把红细胞在体内的存活率提高至80%～85%，这就是现用CPD类血液保存液的来源。另外，还有欧洲国家使用的SAGM液和日本的MAP保存液。最新研究显示，按照目前血液储存标准，新型的红细胞保存液可以将红细胞保存期延长到56天，甚至更长。作为重要的止血品，由于其自身特性，血小板的保存相关研究虽然举步维艰，但是还是取得了重要进展，美国FDA已批准在1～6℃保存的单采血小板用于活动性出血患者的复苏治疗。总体来说，血液保存无论相关基础、保存液及其各种血细胞在体外保存中的生化、生理变化等都值得进一步深入研究（详见第十八章血液保存）。

（三）血浆蛋白分离成功

第1个血液制品的研发——血浆蛋白的分离始于第二次世界大战。美国哈佛大学物理化学家Edwin Cohn（埃德温·科恩，图1-19），1940年创立了低温乙醇分离血浆蛋白的方法，1941年分离出人血浆蛋白。该方法主要控制了氢离子浓度、离子强度、乙醇浓度、蛋白浓度以及温度等5种能够影响不同蛋白质的因素，从而分离出血浆蛋白的不同成分，包括白蛋白、球蛋白等。1941—1946年，Cohn等制备的人血白蛋白制品通过临床试用和战场实际应用，并在美国迅速投入产业化生产。1949年，又研制成功了用于分离制备丙种球蛋白的Cohn 9法。珍珠港事件后期，在夏威夷使用血浆蛋白制品抢救伤员，对烧伤患者取得了显著疗效，用25%的人血清白蛋白100ml抢救休克伤员，其扩容效应相当于人血浆500ml。战争中伤员救治的输血需求催生了血浆蛋白的问世。

（四）血库与供血保障体系的建立

为了适应战时血液需求的大幅增加，血液保障体系的建立迫在眉睫。第一次世界大战中，美军的Oswald Hope Robertson上校，在西线战场上建立了全世界第1个血库。遗憾的是，战后随着他来到中国加入了Rockefeller基金会，血库也随之消失了近二十年。1941年12月珍珠港事件发生前，英国作为参战国已经开始了自己的采血和分发计划，美国虽未正式参战，但也为之提供了足够的帮助。“Blood for Britain”是为英国公民和士兵供血的第1个血库机构，由美国红十字会1940年组建，其第1任主任Charles Richard Drew（查尔斯·理查德·德鲁，1904—1950年）在蒙特利尔的麦吉尔大学期间对血浆生产技术做出过有价值的研究。同时他也是美国输血史上第一任红十字会血库的主任，被誉为“血库之父”。他的创新技术用于更好的血液储存和输血研究，并在组织构思和指导组建美国历史上第1个血库计划方面发挥了重要作用。美军建立的血液保障体系始于第二次世界大战时期，考虑到输血带来的严重困难和不良反应的发生，在战争初期大量使用血浆和白蛋白用于失血性休克的救治，1942年才制订了输血保障计划。由于无法满足伤员救治的用血量，1944年8月美军开始从本土大量空运全血，向欧洲和太平洋战区的救治机构大量供应血液，血液和血液制品全部来自美国红十字会。直到1950年朝鲜战争时美国才建立了有计划的野战输血保障体系，经过多次战争实践，美军野战输血保障体系得到进一步完善和发展。这种形势有助于规范血液的采集和分配，战争结束后便建立了民用血库。

（五）输血在第二次世界大战伤员救治中的贡献

人类史上的浩劫——第二次世界大战（1939—1945年），简称二战，据不完全统计二战中全球共有约7 000万人死亡，1.3亿人受伤，如此触目惊心的数字，也说明了当时的医疗救治压力巨大。二战中输血得到了广泛地应用，客观上二战直接推动了输血技术的发展，输血也挽救了众多受伤士兵的生命，为部队提供血液救援方面做出了重要贡献。二战中，英军建立了美国Robertson输血模式的血液保障系统。美国在战争开始的第二年参战，由于在世界范围内的血液保障十分困难，因而当时战场供血很难适应战伤抢救需要。1944年每个战伤伤员平均输血量为224ml，1945年增长到488ml，因而战伤死亡率大幅降低。二战期间，美国最早在纽约长老会医院建立了血液采集中心，仅6个月内就使用Baxter Laboratories Transfuso-Vac瓶采集了近15 000U的血液，包括全血和血浆。此后，美国的血液采集系统很快发展到大约25个美国红十字会区域血液中心。1945年3月运送到战区的全血量达到最高峰，当时向欧洲和太平洋地区运送了高达62 000U的血液，每天2 000U的速度创下了美国历史上最高的血液输送速度。1945年前后的13个月中大约有500 000U的储存全血被运往到全球各地的美国军方医院。此外，美军还采用人血白蛋白进行基于血浆的复苏策略，但抢救效果不佳。血浆也首次被当作成分血来使用，血浆分离技术在1941年迅速发展。然而，人们很快意识到血浆输注不能满足战伤救治的需要，因此二战期间主要使用的依然是储存全血^［21］。

1938年5月起Henry Norman Bethune（白求恩，1890—1939年，图1-20）以伟大的国际主义精神，在中国抗日战场艰苦情况下，在20个月内3次主动献血抢救伤员，并且在晋察冀军区推广战救输血技术，并建立了第一个“流动血库”。白求恩医师是国际特别是中国开展战场输血救治的先驱者，对我国临床输血特别是战伤输血救治发挥了先锋推动作用，他是国际战伤输血事业的奠基人，更在中国人民的心目中留下全心全意为伤员的精神遗产。此外，美国医药援华会（American bureau of medical aids to China，ABMAC）也是被中国人民永远铭记的国际援助组织之一，无私提供了大量人力、物力支援中国，准备在抗日战场建立“援华血库”。在中国抗日战争的艰难岁月——1943年6月7日，易见龙等主持的援华血库在纽约正式揭幕，半年之内献血者高达1 157人，直至1944年正式更名为“军医属昆明血库”。易见龙教授当之无愧成为了我国战伤输血救护的领跑人和奠基者。

七、临床输血历史性变革

（一）塑料输血器材的出现和应用

此前的输血器材仍然以橡胶、玻璃以及金属材质为主，需要进行反复清洗消毒才能使用，而残留的蛋白质具有造成输血不良反应的风险，且不便于运输携带。这些问题直接驱动了战时新型输液器材的研发。1949年，美国哈佛医学院Carl W.Walter（图1-21）发明了塑料血袋和采、输血器具，并于1955年应用于越南战争的战伤抢救中，发挥了前所未有的作用^［22］。1950年，Gautier和Maasa发明了Rochester针头，优化了静脉导管，如今这种针头作为一次性器具仍在使用。在20世纪70年代，输血器材的革新为推动临床输血，从输全血时代过渡到成分输血的历史变革提供了技术条件。塑料输血器材的安全、洁净、坚固、柔软、方便等特点得到了公认，目前已经得到了世界性的普及，此举被誉为输血器材史上重大创新性的贡献。

（二）血液成分单采技术的突起

单采血浆技术是第二次世界大战期间，因为紧急大量使用血浆，由美国科学家Charles R.Drew（查尔斯·R·德鲁，1904—1949年，图1-22）发明，同时加上全封闭的塑料袋、分血袋应用。1952年，Adams等试用血浆置换术治疗高黏滞综合征，第一台初级血细胞分离机问世。1959年，Gibson首先提出成分血输注，很快在20世纪六七十年代末，成分血输注进一步真正发展起来。1964年，血浆单采法作为一种分馏采浆法被采用。1965年，美国研制出第一台连续流动离心式血细胞分离机。1967年，Rh免疫球蛋白投放市场，用来预防新生儿溶血病。1969年，S.Murphy和F.Gardner论证了室温储存血小板的可行性，使血小板输血疗法有了较大进展。血液成分单采技术在国外开展较早，这为后来的成分血输注提供了创新的思路与可能（详见第七十章输血治疗的新领域）。

（三）成分血输注的新时代

早期的临床输血是全血的输注，但在临床应用中发现诸多患者实际上缺少的并不是全血，而是血液中的某一种有效成分，例如珠蛋白生成障碍性贫血患者实际上只需要输注红细胞，血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）患者实际上只需要输注血浆等。大量临床资料证实，80%以上的患者不需要输注全血，只需要输注成分血。1943年，二战用血需求还促使了红细胞成功分离及使用。20世纪60年代起，随着保存液、封闭无菌血液采集和分离塑料血袋系统、血液低温保存技术以及大容量冷冻离心机的发明和应用，临床输血从输注全血向输成分血过渡，发达国家已经开始了输成分血，这是临床输血史中一个历史性的转折点。人们认识到，输成分血具有诸多优点：一血多用，节约用血；成分血的浓度和纯度高，针对性强，有利降低输血不良反应；成分血使用便捷，易于保存和运输等。临床对成分血的需求推动了血液采集技术的发展，开始出现血液成分单采技术（详见本书第二十四章输血理念、技术及血液制品的变迁与展望）。但不能忽略了新鲜全血对临床输用特有价值。