第二节　中国产品的国际认证和注册

一、WHO的PQ认证

WHO的Pq认证，即Prequalification（生产预认证），简写Pq，是WHO在2001年建立的一套针对抗艾滋病类药物、抗疟药、抗结核药的评审程序。后又陆续增加了针对生殖保健药品、锌剂、流感类药品、抗病毒类药物、抗菌药物、原料（API）、疫苗和检测试剂（RDT）等产品的认证，其受理的产品范围和品种正逐渐放大。通过Pq认证的产品，即可参与联合国大宗公立采购。采购方如联合国儿童基金会、全球基金、UNAIDS等国际基金或NGO组织。并将药品发放到以非洲为主的贫困国家和地区。需要注意的是，WHO的Pq认证不同于其他国际认证，因为它只受理非洲等国家急需的药品，并给出了一个EOI清单的采购目录，这个采购目录详细地规定了药品的规格与剂型，只有符合要求的药品，WHO才会受理认证。

从药品预认证项目设立的最初目的来看，WHO主要将精力集中在治疗艾滋病、结核病（结核）以及疟疾的低成本的非专利药品；之后，为了进一步提高安全、有效的药物的可及性，药品预认证项目在范围上有所扩大。由于WHO的Pq认证的产品多用于不发达地区，采购价格相对较低，许多企业认为利润不高，缺乏投入积极性和热情。WHO的Pq认证需要企业投入一定的人力、物力对车间和监控体系进行改造，并建立起一套完整的质量控制体系，特别是对于过程控制的人力投入，企业不愿意耗费太大成本。企业对通过WHO的Pq认证后的发展前景有疑虑。尽管通过Pq认证后，企业有机会进入国际采购和非洲地方政府渠道，但由于企业对国际采购程序和要求不了解，加上不透明公共招标政策，鲜少企业能够进入，因此由于对Pq认证后的市场前景不看好，部分企业望而却步。WHO的Pq认证参照体系为欧美跨国企业的产品标准，产品剂量和规格与我国食品药品监督管理总局要求不一致，导致我国企业申请认证存在困难。我国药品多为仿制药，但由于WHO在产品参考标准目录的更新，导致一些原研药不在参考标准产品范围内，致使我国企业申请时，WHO以缺乏参照原研产品标准，而不予受理。WHO预认证技术官员数量不足，导致文件审查和现场检查比较迟缓，影响了时间进度。

Pq认证是为采购服务的，是对药品采购前质量进行把关。对于企业而言，从短期看，通过Pq认证开始的几年内确实没有任何收益；但从长远看，Pq认证为企业开辟了一条国际化的途径，最终还是受益了。中国企业申请Pq认证首先要进行充分的国际市场调研，要明确未来几年中国际市场的份额有多大，潜在的市场竞争对手有多少。对于市场的调研，可以关注主要采购机构网站信息，如全球抗击艾滋病、结核和疟疾基金会（GFATM）、联合国人口基金会（UNFPA）、无国界医生组织（MSF）和联合国儿童基金会（UNICEF）等。国内的一些医药协会可以帮助会员提供这样的服务，帮助会员开拓和对接国际市场。对于市场的竞争对手，查看WHO网站上公布的通过Pq 的品种和企业，获悉已有同类产品的企业的数量，查看正在评审的产品的种类和进程来估算潜在的竞争对手数量。如果申请的是药物制剂，一定要关注对原料药的掌控程度。如企业同时拥有原料药企业，是在可掌控之中；如果原料药是外购的，则一定要考虑对原料药的掌控性。在盖茨基金会资助的项目中，有一家生产4联复方抗结核药的企业，其中有一种原料药（盐酸乙胺丁醇）在国内没有注册，需要购自一家印度企业。在准备申请过程中，该企业就因该种原料药文件资料的可获得性受限于该印度企业，导致项目进展受阻。要明确生物等效性试验的参比制剂。在开始申请工作前，建议关注所申报的品种是否要进行生物等效性试验。如果需要，要查阅WHO认可的参比制剂目录，找到需要的参比制剂。因为大多数参比制剂都没有在国内注册，所以需要查阅药品进口相关规定，理清相关进口和在伦理审查方面的程序和要求。另外，还需要着手开始选择合格的试验基地，可以考察这个基地之前是否承担过用于申报Pq认证的生物等效性试验。保持对WHO网站的持续关注，WHO对申请Pq要求的变化和调整都会第一时间在网站上公布，例如申请程序的调整以及EOI的更新。此外，WHO公开的信息是很有价值的学习资料。除商业敏感信息外，通过Pq认证的产品信息都会公布出来，包括公开GMP和GCP检查报告以及注册文件的评审报告，其他企业可以从中学到检查和评审的要求以及注意事项。

二、非洲国家的符合性认证

非洲是一个多国贸易力量角逐的热门大市场，在“一带一路”推动下，“中国制造”正寻求挖掘更大的非洲需求。在这种背景下，我国外贸企业出口非洲更应熟知当地贸易规则和准入要求。符合性认证（verification of conformity，voC）是非洲最常见的技术强制性认证，目前已被推广到大多数撒哈拉以南非洲国家。只有获得合格的符合性认证证书，进口商才能够在目的国（地）海关清关，进而取得货物。从国际贸易的角度来说，符合性认证可视为非洲合理的贸易技术壁垒。在非洲，符合性认证由政府制定，对应各国的标准局。进口到当地的产品，都要首先满足符合性认证下的产品质量标准和国家规范。在这个过程中，第三方检测认证机构的角色不可或缺。非洲国家将产品符合性认证检验委托给符合资质的第三方检测认证机构，由它们来具体操作。而最后颁发的符合性认证证书，则代表国家授权。如果未获得这张符合性证书，就无法证明产品符合非洲国家的标准和国家规范，因此就不能顺利清关。中国贸易商将产品出口到有符合性认证要求的非洲国家，在发货前，一定要通过有资质的第三方检测认证机构获得当地认可的符合性认证证书。然后，凭借这张证书在出口目的地进行清关。

每个国家或地区对进口产品都有不同的标准和要求，比如中国有国家标准GB、欧盟有EN标准、美国有ASTM标准等，非洲各国也一样，对进口都有各自的准入要求。只有达到标准的那些产品，才能顺利进入目的国市场。非洲各国符合性认证都会列出管控清单，被纳入管控清单的产品，才会被要求获得符合性认证证书。就肯尼亚PvoC来说，大多数一般贸易品都被纳入管控清单中，包括玩具、电器、纺织品、家具及化工产品等。那些未被列入管控清单的产品，则不必提供符合性证书，但针对它们有其他的标准和认证要求。某一类产品可能出口到某个国家或地区，其质量都符合当地的技术标准要求，但若未获得相关证书，仍不可进入当地市场。比如，在中国市场销售的苹果手机必须通过中国3C认证，否则就是非法产品。过去，“中国制造”在非洲被贴上便宜、劣质的标签。现在，中国企业基本告别了这一尴尬的阶段，产品质量过关不在话下。不过，中国企业对于非洲符合性认证要求的重视程度还不够。尽管中国外贸行业已经很成熟，但是不少外贸企业仍然处于国际贸易的初级阶段。现在中国企业非常在乎自己产品质量的好坏，但忽略了用以证明质量如何好的标准体系。“产品本身的质量好坏非常重要，但如何判定产品质量是好是坏，以及是否符合出口目的地的标准体系要求，更加重要。”可以说，各国或地区标准要求严格与否，并不是最重要的，关键是产品出口到哪个目的地，就要符合当地的要求。例如，从全球来看，欧洲和美国的准入要求更加细致和严格，但贸易商的产品符合了这些国家和地区的法规，也并不意味着达到了非洲的要求。一句话，出口非洲就要符合非洲的要求。

从第三方检测认证机构专业人士的角度来说，外贸企业尊重非洲各国的市场环境和法规要求，更要转变思路，逐渐具备国际贸易的成熟思维习惯，不仅注重产品本身，而且要有证明“我的产品质量合格”的意识。值得一提的是，同样是金砖国家，当前印度企业在非洲市场对中国企业造成的冲击不容小觑。相比我国自行车，印度企业生产的自行车比较便宜，但是质量很差。不过，印度贸易商的聪明之处在于，它们具有证明“我是谁”的理念。这样，如果出口目的地的质量要求宽松，那么，它们很快就能通过第三方检测认证机构拿到产品质量合格测试报告，进而打入市场。相比之下，中国产自行车性价比高很多，但是由于标准意识欠缺，反而让印度人钻了空子。

近年来，中非医药贸易快速发展，但是由于非洲国家受到欧洲国家的长期殖民统治，在药品准入与注册方面大多参照西方标准，建立了较为严格的市场准入条件与注册标准。尼日利亚食品药品监督管理局于2006年6月出台的新药品注册规定，要求所有在该局登记注册的医药企业，必须成为“尼日利亚进口商协会（APIN）”或者“尼日利亚制造商协会医药生产企业集团（PMGMAN）”的会员，尚未成为会员的企业必须在2006年11月8号前完成入会否则吊销其药品注册证书。这种注册规定在一定程度上已形成进口限制，不利于中国药品的输入。如非洲有9个国家在药品注册之前要求对药品生产企业进行GMP认证，同时要求企业提供详尽的全英文注册材料。而且，很多非洲国家都是按照WHO的要求进行GMP认证，中国企业如不认真对待，提高产品质量、对接国际标准的话，以后进入非洲市场会越来越难。坦桑尼亚的医药市场管理则由卫生部和工商部负责，所有经营药品的公司都要求取得专门的营业许可。法律规定，所有药品在进入坦桑尼亚销售之前，必须由经销商到卫生部下设的药品委员会登记注册（入境者自用的和无偿赠送给当地政府的除外）。在产品的规格和标准方面，政府以现行的英国药典为依据。在药品销售方式上，坦桑尼亚实行医药分开制。坦桑尼亚卫生部的下属机构“药品储备部”（MSD）负责用政府款项采购药品及接受援助药品，并将其拨付各公立医院以补贴价售给病人或用于其他福利事业。

三、中国与非洲GMP认证

GMP（good manufacturing practices），中文含义是“生产质量管理规范”或“良好作业规范”与“优良制造标准”。GMP是一套适用于制药、食品等行业的强制性标准，要求企业从原料、人员、设施设备、生产过程、包装运输、质量控制等方面按国家有关法规达到卫生质量要求，形成一套可操作的作业规范帮助企业改善企业卫生环境，及时发现生产过程中存在的问题，加以改善。简要地说，GMP要求制药、食品等生产企业应具备良好的生产设备，合理的生产过程，完善的质量管理和严格的检测系统，确保最终产品质量（包括食品安全卫生等）符合法规要求。实施GMP管理对传统管理体系的各个方面均提出了挑战，一些不适应GMP管理要求的做法必然会退出历史舞台。淘汰落后的管理办法，强化符合GMP要求的管理，是企业发展的必由之路。能否取得GMP认证是进入药业的前提条件，今后我国采取药品GMP认证与生产许可证相结合的办法，只有通过了药品GMP认证的制药企业，政府才发给许可证。GMP给法定标准提供一个广泛的、实际的解释，因而使药品生产企业能在法律范围内经营管理。GMP认证为企业管理提供一种办法，使任何一种药品都能按照一套标准生产。它可以消除生产上的不良习惯，使药品质量得以保证。GMP是制药企业进行国际贸易时，关于药品质量的共同语言和统一标准。企业要与国际接轨，就必须实施GMP，符合社会质量管理国际化、标准化、动态管理的发展趋势，才能经得起入世浪潮的冲击。实施GMP是制药企业的根本出路。

我国目前执行的GMP规范是由WHO制定的适用于发展中国家的GMP规范，偏重对生产硬件比如生产设备的要求，标准比较低，而美国、欧洲和日本等国家执行的国际GMP（Current Good Manufacture Practice，CGMP）。也叫动态药品生产管理规范，它的重心在生产软件方面，比如操作人员的动作和如何处理生产流程中的突发事件。

WHO、美国、欧洲甚至日本的医药产品标准都获得非洲国家广泛认可，但中国标准却尚未得到认可。中国和非洲虽然经过了多年的公共卫生援助合作，但无论是非洲政府层面对中国标准的认可度，还是非洲民众对中国医药品牌的认可度均较低。非洲有54个国家，每个国家都有着自己的医药生产和流通监管体系，且基本不予互认。非盟虽然已经着手构建非洲统一的医药监管组织，但离统一非洲医药标准仍有很远的距离。未来能否实现非洲医药监管标准的统一，不确定性非常大，医药行业缺乏“非洲标准”或次区域性标准。这使得对非医药投资难以利用周边国家市场实现规模经济，而本国市场规模难以支撑企业产能。就认证和市场开拓投入而言，药企在非洲投资设厂与从中国生产基地对非药物出口并无本质区别，这也在一定程度上降低了中国企业投资非洲医药的积极性。

近年来，非盟在WHO、盖茨基金会、世界银行、美国和英国政府等的支持下，推进制订非洲统一的非洲药物管理协调计划，该计划一旦变为现实，将极大便利非洲国家间的药品认证，实现标准统一和互认，非洲的药品质量和产品注册程序管理也将发生巨大改善，对中国药品制剂直接进入非洲国家非常有利。因此，中国应尽快以资金援助、技术支持、专家派驻、专业人员培训等方式参与非洲药物管理协调计划的制订和推进，并力促将中国医药标准与非洲医药标准实现互认互通。中国支持非洲药品的供给有两个途径，一是中国制药产业的产能可以保障13亿中国人的药品需求，让中国的药品可以获得WHO的预认证，从而可以进入非洲国家的市场，这是一个主要的挑战；二是希望通过中非发展基金的支持，鼓励更多的中国制药企业在非洲投资建厂，这样能促进非洲本土生产药品的能力。中非发展基金（China-Africa Development Fund）是2006年由时任国家主席胡锦涛支持下专门为支持中国企业开展对非合作、开拓非洲市场而设立的专项资金。

非洲与中国GMP认证程序基本相似，药品监督管理局负责该辖区药品生产企业药品GMP认证申报资料的初审及日常监督管理工作；申请单位须向药品监督管理部门报送《药品GMP认证申请书》，并按《药品GMP认证管理办法》的规定同时报送有关资料。GMP认证所需资料：药品GMP认证申请书（一式四份）；《药品生产企业许可证》和《营业执照》复印件；药品生产管理和质量管理自查情况（包括企业概况及历史沿革情况、生产和质量管理情况、前次认证缺陷项目的改正情况）；药品生产企业组织机构图（注明各部门名称、相互关系、部门负责人）；药品生产企业负责人、部门负责人简历；依法经过资格认定的药学及相关专业技术人员、工程技术人员、技术工人登记表，并标明所在部门及岗位；高、中、初级技术人员占全体员工的比例情况表；药品生产企业生产范围全部剂型和品种表；申请认证范围剂和品种表（注明常年生产品种），包括依据标准、药品批准文号；新药证书及生产批件等有关文件资料的复印件；药品生产企业周围环境图、总平面布置图、仓储平面布置图、质量检验场所平面布置图；药品生产车间概况及工艺布局平面图（包括更衣室、盥洗间、人流和物流通道、气闸等，并标明人、物流向和空气洁净度等级）；空气净化系统的送风、回风、排风平面布置图；工艺设备平面布置图；申请认证型或品种的工艺流程图，并注明主要过程控制点及控制项目；药品生产企业（车间的关键工序、主要设备、制水系统及空气净化系统的验证情况；检验仪器、仪表、衡器校验情况；药品生产企业（车间）生产管理、质量管理文件目录。

药品监督管理部门收到申请资料后，对申请材料进行初审，并制定现场检查方案，内容应包括日程安排、检查项目、检查组成员及分工等。在资料审查中发现并需要核实的问题应列入检查范围。检查组一般不超过3人，检查组成员需是国家药品监督管理局药品GMP检查员。现场检查实行组长负责制，当地省级药品监督管理部门可选派一名负责药品生产监督管理的人员作为观察员参加辖区药品GMP认证现场检查。首次会议内容介绍检查组成员；声明检查注意事项；确认检查范围；落实检查日程；确定检查陪同人员等。检查陪同人员必须是企业负责人或生产、质量管理部门负责人，熟悉药品生产全过程，并能准确解答检查组提出的有关问题。检查组须严格按照检查方案对检查项目进行调查取证。综合评定检查组须按照检查评定标准对检查发现的缺陷项目进行评定，做出综合评定结果，拟定现场检查的报告。评定汇总期间，被检查单位应回避。检查报告需检查组全体人员签字，并附缺陷项目、尚需完善的方面、检查员记录、有异议问题的意见及相关资料等。检查组在末次会议宣读综合评定结果。被检查单位可安排有关人员参加。被检查单位可就检查发现的缺陷项目及评定结果提出不同意见及作适当的解释、说明。如有争议的问题，必要时须核实。检查中发现的不合格项目及提出的尚需完善的方面，须经检查组全体成员及被检单位负责人签字后，双方各执一份。如有不能达成共识的问题，检查组需作好记录，经检查组全体成员及被检单位负责人签字后，双方各执一份。国家认证中接到检查组提交的现场检查报告及相关资料之日起20个工作日内，提出审核意见，送国家药品监督管理局。国家药品监督管理局在收到局认证中心审核意见之日起20个工作日内，作出是否批准的决定。对审批结果为“合格”的药品生产企业（车间），由国家药品监督管理局颁发《药品GMP证书》，并予以公告。《药品GMP证书》有效期一般为5年，药品生产企业应在有效期届满前6个月，重新申请药品 GMP认证。

四、中国产灭螺药在桑给巴尔的登记注册

化学灭螺是最常用的灭螺方法，几乎适用于各类有螺环境。氯硝柳胺最早由拜耳药厂生产，化学名为5，2′-二氯-4′-硝基水杨酰苯胺，是一种水杨酰胺衍生物，因其具有高效低毒、对环境污染少等显著优点，是目前国内使用最普遍的化学灭螺药，也是1972年以来WHO唯一推荐使用的灭螺药。该药系无嗅无味的黄色结晶状粉末，不溶于水，能溶于有机溶剂或碱性溶剂，主要影响钉螺能量代谢、腺体损伤而导致钉螺死亡，氯硝柳胺可降低钉螺体内细胞色素C氧化酶、乳酸脱氢酶、琥珀酸脱氢酶、胆碱酯酶和一氧化氮合酶的活性，对钉螺酶活力的影响也是导致钉螺死亡的主要原因。氯硝柳胺是目前杀螺活性最高的一种杀螺药物，约高于五氯酚钠的8～10倍，对成螺、幼螺及螺卵均有效，但该药对鱼及水生生物毒性大。世界上血吸虫病流行区的70多个国家和地区均使用它杀灭钉螺。由于氯硝柳胺不溶于水，现场使用不便，初期人们将该药制成糊剂，即血防-67糊，但糊剂易于干燥和凝结成块，不仅使用、运输、包装不便，且严重影响其灭螺效果，使得血防-67在国内逐渐停用。为了提高氯硝柳胺灭螺效果及现场使用的方便程度，对氯硝柳胺的剂型进行了系列研究，分别研制出50%氯硝柳胺乙醇胺盐可湿性粉剂、4%氯硝柳胺乙醇胺盐粉剂、26%四聚杀螺胺悬浮剂、25%杀螺胺悬浮剂、50%杀螺胺乙醇胺盐悬浮剂、5%杀螺胺颗粒剂等，以满足不同环境条件下开展化学药物灭螺。

中国产灭螺药在桑给巴尔灭螺药的登记过程，主要经过登记前验厂、登记资料准备、登记评审、取证等四个阶段。

1.登记前验厂

2016年8月19日，桑给巴尔食品药品监督局（FDA）的Bora Mposanje Lichanda先生，Hidaya Juma Hamad女士，桑给巴尔卫生部Halima Maulid Salum Abdallah副首秘、Fatma Mohammed Kabole博士及Saleh Juma Mohanmed先生一行5人专家组到灭螺药生产企业，进行现场考核和评估，现场评估合格并确定2个灭螺药26%四聚杀螺胺悬浮剂和5%杀螺胺乙醇胺盐颗粒剂在桑给巴尔登记事宜（图2-1）。

2.资料准备

　企业根据评审专家组的要求准备2个灭螺药的登记资料，主要资料清单包括：

（1）登记申请表FORM NO. 19以及相关附件。

（2）登记申请信（①桑给巴尔农业部；②桑给巴尔食品药品监督局）。

（3）制剂国内登记证及翻译。

（4）制剂生产批准证及翻译。

（5）制剂企业标准及翻译。

（6）制剂产品宣传手册。

（7）制剂六项急性毒理报告。

（8）制剂生态毒性报告翻译。

（9）制剂理化性质报告。

（10）制剂药效报告翻译。

（11）环境行为的声明。

3.资料递交和评审

　2016年8月24日，企业通过邮件的方式将2个灭螺药品的登记资料发给桑给巴尔FDA进行初审；8月26日，桑给巴尔回复邮件，确定资料符合桑给巴尔登记要求，并要求企业打印盖章邮寄给他们；9月9日，桑回复邮件确定收到纸质资料，并要求补一份申请表；9月12日，企业补充了2个产品的申请表；9月19日，桑给巴尔FDA要求支付200美元/产品，合计400美元的登记费；9月22日，企业支付400美元登记费给桑给巴尔FDA。9月22—30日桑给巴尔FDA进行最终资料评审。

4.发放登记证书

　2016年10月3日收到桑给巴尔FDA邮件，告知登记评审通过，两个灭螺药在桑给巴尔成功获得登记，并附上2个产品的登记证。国产灭螺药26%四聚杀螺胺悬浮剂与5%氯硝柳胺颗粒剂分别在桑给巴尔食品药品监督局（ZFDA）成功登记注册，注册号分别为ZFDB/0016/PEST./006和ZFDB/0016/PEST./007（图2-2、图2-3）。

五、中国产吡喹酮在桑给巴尔的GMP认证

吡喹酮是一种高效、广谱、低毒、使用方便的抗吸虫和绦虫药物，比其他药物（主要指抗血吸虫药物）如锑剂、呋喃丙胺、敌百虫、硝硫氰胺等，更加接近理想标准，已经成为治疗血吸虫和绦虫等寄生虫病的首选药物。吡喹酮的发明，是寄生虫病化疗，尤其是血吸虫病化疗的重大突破，大大加快了控制和消灭血吸虫病的步伐，低毒、高效吡喹酮的问世彻底改变了以往很多抗寄生虫药物，特别是抗血吸虫药物毒性较大、疗效较低、疗程较长以致不少病人难以接受有效抗虫治疗和难以开展群体性化疗的被动局面，开创了寄生虫病化学治疗的新时期。

桑给巴尔FDA开展国产吡喹酮GMP认证的现场工作内容：

1.Opening meeting

● Introductions

● Objectives and scope of the inspection

● Confirmation of proposed inspection plan/schedule

● Brief presentation of the factory，including quality Assurance System，current manufacturing process of inspected products，inspection history etc.

2.Document review and data verification

● Organization chart

● Job description for key personnel：

● SOP for Product quality Review and annual Product quality Review report for Praziquantel（2014 & 2015）

● Risk assessment SOP and list of carried out Risk assessments

● Change control：SOP and summary list of changes（2015）

● SOP CAPA and CAPA register（2015）

● Complaints：SOP for market complaints and summary list of complaints of 2014/2015

● Recalls：SOP and summary list of recalls if any（2014 and 2015）

● SOP for OOS and summary list of OOS（2014 and 2015）

● SOP for OOT and summary list of OOT if available（2012 and 2013）

● SOP for vendors approval and list of approved vendors

● SOP for Training and training records

● validation Master Plan

● Cleaning validation protocol and report for plaziquantel

● Process validation protocol and report of plaziquantel

● SOP for Preventive Maintenance，schedule（2014-2015）and records

● SOP for material management including starting materials，packaging materials and components（receiving，quarantine，sampling and storage）

● SOP for reprocessing/rework of products

3.Site inspection

● Receiving area and stores

● Starting materials

● Sampling，dispensing and issuing

● Production following material flow

● Utilities（HvAC，chiller，water system）

4.qCL inspection

● Wet chemistry laboratory

● Instrumentation laboratory

● Stability testing

● Microbiology laboratory

● Retention samples storage

桑给巴尔FDA开展国产吡喹酮GMP认证的材料目录主要包括（图2-4）：

i. General Introduction of Praziquantel Tablet（200mg）from Nanjing Pharmaceutical Factory Cor.，Ltd

ii. Registration status in China

iii. Active Pharmaceutical Ingredient（API）

iv. Summary of Pharmacodynamics

v. Summary of Pharmacology and Toxicology

vi. Clinical Pharmacology

vii. Indications and Usage

viii. How supplied

ix. Appendix