第2章　炎症性肠病的流行病学和疾病负担

一、炎症性肠病的历史溯源

炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是一种主要累及消化系统的慢性炎症性肠道疾病，其中克罗恩病（Crohn’s disease，CD）和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）为主要的疾病类型。

最早追溯至1859年，英国Samuel Wilks医师首先报道了一位42岁女性患者，其临床表现为慢性腹泻伴发热，由于当时医疗水平受限，该患者不幸去世。根据其尸检结果，Samuel Wilks首次将该疾病命名为UC，即便如此，该患者实际的肠道病理结果为回肠和结肠全层炎。对CD的描述要比UC晚数十年，在20世纪20年代末，美国Mount Sinai医院的外科医师Burrill Bernard Crohn在临床工作中发现了一类具有相似临床症状的患者，他们的回肠末端明显增厚，病理学检查提示这部分组织呈亚急性或慢性的，坏死性、瘢痕性炎症反应。Crohn医师对这14例患者的临床和病历资料总结后，撰写了题目为“Regional ileitis：a pathologic and clinical entity”的文章，于1932年10月发表于美国医学会杂志。文中描述这些患者可出现与UC患者相似的症状，如发热、腹泻和消瘦；其右髂窝常可触及包块，并且通常需要接受手术治疗。而具体发热病因尚不明确。也正因此文，这一疾病被命名为CD，使医学界认识到两种不同形式的IBD。

1930年以前的文献多以报道UC为主，自1930年后，CD的报道日趋增多。在20世纪中叶时，UC和CD的发病率在包括北美在内的西方国家有所增加，且于21世纪初趋于稳定。然而近几十年来，随着亚洲、南美和中东等非发达国家和地区的工业化和城市化进程，新兴工业化国家也开始出现IBD，目前IBD已成为全球性疾病。我国现有的流行病学资料统计数据显示，IBD患病率、发病率均呈上升趋势。IBD是一种慢性病，主要累及消化道，但也侵犯肠道外如关节、眼等器官和组织，最终危害人体健康、影响患者生活质量，目前许多省份已将IBD纳入门诊慢性病管理，治疗药物纳入医保目录。

二、IBD的流行病学

（一）发病率及患病率

IBD在不同国家、地区、种族人群中的发病率不同，有显著的地域和种族差异。Molodecky等检索了1950—2010年有关IBD流行病学研究的文献，结果显示欧洲、亚洲、北美洲UC发病率分别为（0.6～24.3）/10万、（0.1～6.3）/10万、（0～19.2）/10万；CD发病率分别为（0.3～12.7）/10万、（0.04～5.0）/10万、（0～20.2）/10万。欧洲、亚洲、北美洲UC患病率分别为（4.9～505）/10万、（4.9～168.3）/10万、（37.5～249）/10万；CD患病率分别为（0.6～322）/10万、（0.88～67.9）/10万、（16.7～318.5）/10万。大部分地区UC较CD发病率高，少部分地区UC与CD发病率相近，甚至CD较UC稍高。欧美地区发病率和患病率明显高于亚洲地区。

1.欧洲和北美地区

IBD在欧美国家存在显著的地域差异，发病率和患病率最高区域主要集中于北欧，其发生率较南欧高40%，而欧洲南部的发病率呈上升趋势。北美地区IBD发病率也出现南北差异，发病率最高的区域为加拿大，其次为美国。此外，欧洲克罗恩病和结肠炎组织（ECCO）的流行病学研究发现欧洲IBD发病率还存在自西向东梯度为2的变化趋势，且法罗群岛为IBD发病率最高的地区。在欧洲标准人群（ESP）中，法罗群岛IBD发病率高达83/10万人年，远远高于欧洲其他国家和地区。Hammer等纳入了法罗群岛1960—2014年所有确诊IBD患者的临床数据，结果显示在21世纪以前，CD发病率几乎为0，但自2000年起开始逐渐增长，于2014年达10/10万。UC在1960—1979年的发病率为4/10万，在2010年时急剧上升至44/10万。此外，根据发病年龄划分，30～39岁为第一个发病高峰，而70～79岁为发病的第二个小高峰。

2.亚太地区

亚洲多为发展中国家，开展流行病学研究存在较多挑战和困难。大部分IBD流行病学资料来源于住院病例和临床分析的报道。Prideaux等分析了1970—2011年亚洲国家IBD流行病学研究文献，结果显示，近20年来，亚洲国家IBD发病率和患病率呈逐年增加趋势，但仍较西方国家低，CD和UC发病率分别为（14.6～17.4）/10万和（7.6～14.3）/10万，患病率分别为（1.3～21.2）/10万和（2.3～63.6）/10万。

在日本，UC发病率在1961—1991年间由0.02/10万人年上升到1.95/10万人年，而CD发病率从1986年的0.60/10万上升到1998年的1.20/10万。在1986—2008年，韩国CD和UC发病率均有所上升，CD和UC发病率分别为（0.05～5.1）/10万和（0.34～5.4）/10万。在印度，一项基于社区的研究报道UC发病率较高，为6.0/10万。最近斯里兰卡一项基于医院的研究报道UC和CD发病率分别为0.69/10万和0.09/10万。1984—2005年，日本UC患病率从7.85/10万上升到63.6/10万；而在1986—1998年，CD发病率从2.9/10万上升到13.5/10万。韩国UC患病率从1997年的7.6/10万上升到2005年的30.9/10万，而CD在2005年的患病率为11.2/10万。在新加坡的研究中发现，UC和CD患病率分别从6.0/10万和1.3/10万上升到8.6/10万和7.2/10万。当前亚洲地区IBD发病率、患病率呈快速增长趋势，可能与饮食西化、抗生素滥用、卫生环境改善、疫苗接种及肠道微生态改变有关。而亚太地区IBD患者中UC较CD多见，男性CD发病率较高于女性。与西方IBD人群相比，亚洲IBD患者发病年龄较西方晚，家族史和肠外表现也较西方少见。

作者参与的一项关于2011—2012年亚太12个地区IBD发病率及疾病表型的研究发现，亚洲各个地区IBD发病率存在明显差异，但均低于西方国家。在亚洲，IBD年总发病率为1.37/10万（其中UC为0.76/10万，CD为0.54/10万，未定型结肠炎为0.07/10万），而澳大利亚IBD发病率为23.67/10万（其中UC为7.33/10万，CD为14.00/10万，未定型结肠炎为2.33/10万）。从IBD患者整体上看，男性患者多于女性患者。CD患者较UC患者年轻（32岁vs. 42岁），UC患者患病高峰为30～34岁，而CD患者有两个患病高峰，分别为20～24岁和40～44岁。此外，亚洲地区和澳大利亚地区IBD患者的流行病学特点也存在显著差异。亚洲地区UC与CD发病率比值为2.0，澳大利亚为0.5。从症状出现到诊断的中位时间为5.5个月。亚洲地区IBD家族史少于澳大利亚地区（3% vs. 17%，P＜0.001），复杂型CD（狭窄、穿孔、肛周病变）发病率高于澳大利亚地区（52% vs. 24%，P＜0.001），疾病严重程度可能与西方国家相似或更加严重。

3.中国

基于既往病例汇报和文献综述，胡仁伟等在2007年回顾了过去15年我国报道的IBD文献，结果显示，共143 511例IBD患者，其中UC为140 114例，CD为3397例，且IBD病例后5年比前5年增长了8.5倍，UC和CD患者男女比例分别为1.36∶1和1.37∶1，平均年龄分别为43.8岁和37.5岁。UC的发病部位以全结肠最为常见（42%），其后依次为直肠和乙状结肠（38.8%）、左半结肠（15.7%）和右半结肠（3.5%）。CD的病变部位以小肠最为常见（40.2%），其后依次为结肠（36.2%）、回结肠（21.4%）和食管、胃等少见部位（2.2%）。发病类型以慢性复发型（57.6%）最为常见，其后依次为慢性持续型（23.1%）、初发型（18.1%）、急性暴发型（1.2%）。文中显示轻度UC患者占36.2%，中度UC患者占5.6%，重度UC患者占18.1%。临床特征方面，UC和CD分别有2.1%和7.2%的患者具有肠外表现，包括关节炎、口腔溃疡、皮肤红斑、眼部病变；并发症发生率达2.6%和19.2%，包括穿孔、梗阻、出血和瘘管；手术率分别为0.1%和30.7%。同在2007年，一项我国11个地区23家三甲医院1990—2003年UC住院患者的临床研究共收集3100例UC，结果粗略推测UC患病率约为11.6/10万，并发现我国UC患者住院病例逐年增加，近5年UC例数较前5年明显增长，患者男女比例为1.34∶1。而基于既往55年我国内地CD患者病例研究的荟萃分析研究，结果粗略推测CD发病率和患病率分别为0.85/10万和2.29/10万。随后基于人群的大型研究进一步研究了我国IBD的流行病学特点。前述的亚太地区IBD研究结果同时显示了中国是亚洲IBD发病率较高的地区，成都市、广州市和西安市IBD发病率分别为0.56/10万（CD和UC分别为0.15/10万、0.42/10万）、3.14/10万（CD和UC分别为1.09/10万、2.05/10万）和0.50/10万（CD、UC和未定型结肠炎分别为0.05/10万、0.41/10万和0.04/10万）。我们在广东省中山市IBD发病率和临床特点的研究发现，中山市IBD发病率与日本及中国香港地区相近，但低于韩国，在亚洲地区处于较高水平。UC和CD发病率分别为2.05/10万和1.09/10万，患者的手术率较低。此外，UC病变部位以左半结肠炎常见；而CD以回结肠型，疾病类型以非狭窄非穿透型常见，肛周病变及肠外表现较常见。

（二）IBD流行病学演变

在近期的一项研究中，Gilaad G. Kaplan和Joseph W. Windsor教授总结了IBD的全球流行病学特点，并用这些数据将疾病演变分为4个流行病学阶段，即疾病出现（emergence）、发病加速（acceleration in incidence）、患病恶化（compounding prevalence）和患病平衡（prevalence equilibrium）。在IBD病程过程的演变中，社会因素造成了从一个阶段向下一个阶段的转换，其中包括整体社会的工业化、城市化和西方生活方式。2020年，发展中国家处于疾病出现阶段，新兴工业化国家处于发病加速阶段，西方国家处于患病恶化阶段。西方国家最终将过渡到患病平衡阶段，在此阶段，随着IBD患者年龄增长，加速增长的患病率将会达到平衡。因此，减轻IBD的全球负担，需要在疾病预防和应对全球IBD人口变化的医疗保健服务创新方面共同努力。

疾病出现是指零星出现了IBD病例报道，该阶段首先出现在北美和西欧，并在临床上将CD与UC区分开来。

发病加速是几十年中发病率稳定增加的临界点，患病率仍然很低。在西方世界，大量基于人群的流行病学研究表明，IBD发病率的加速增长期跨越了20世纪下半叶。但是，现有数据表明，21世纪初新兴工业化国家IBD发病率上升以及报道数据上的差异主要由两个因素导致：首先是真实发病率增加，即经济增长提高了人们对于IBD的认识和获得医疗的机会，从而使未诊断的IBD病例被发现；其次，发病率本身确实在上升，这是由于社会的生活方式西化增加了IBD患病人数。亚洲和拉丁美洲的新兴工业化国家处于IBD演变的第二阶段。初步数据表明，在未来10年中，这些地区的发病率很可能接近西方国家。

患病恶化反映了IBD患者数稳定增加，发病率在此阶段保持稳定或略有下降。在西方，患病率加倍期目前大概是20～25年。由于随时间推移的自然人口增长（其中包括新出生和预计的移民），某些国家或地区患病率从0.5%翻倍增加到1%，表明患IBD的人数有超过200%的增幅。考虑到自然人口增长以及推测的2030年1%的患病率，在未来10年中西方国家患有IBD的人口数可能会超过1000万例，这将是自有记录以来最多的IBD人数。而在2050年之前西方国家患病率将会再次翻倍，IBD患病人口数达到2%，这可能比未来10年内患病率增长到1%更加令人担心。幸运的是，在欧洲、北美或大洋洲，患病率并不一定会再次翻倍，这些地区更有可能在2050年之前过渡到第四个流行病学阶段（患病平衡阶段）。

结合流行病学原理和时间流行趋势，研究者们推测出第四个阶段——患病平衡阶段，即老龄化IBD人口中，增长的死亡率和IBD发病率互相抵消。患病平衡阶段是尚未到来的未来流行病学阶段，为预测未来的IBD全球负担提供了构架。本阶段是一个理论假设状态，是由于年龄相关性合并症（如心血管疾病和癌症）以及IBD患者与未患该病的同龄人相比死亡风险稍有增加，老龄化的IBD人群预期寿命将会缩短。因此，IBD患病率不太可能翻倍至2%。尽管患病平衡阶段是推测出来的，有一些迹象可以表明它的到来：患病率增长幅度随时间逐渐下降；患病恶化阶段延长；以及老年IBD患病率与处于劳动年龄人口中IBD患病率的比值（EWAR-IBD）有所增加。

2017年Siew等在Lancet杂志上发表了一项关于全球范围内IBD发病率和患病率的综述性研究，文中纳入了1990—2016年发表的总计147项IBD研究，其中119项研究发病率，69项研究患病率。结果显示，IBD患病率最高的地区仍为欧洲及北美（患病率最高的地区：挪威UC为505/10万，德国CD为322/10万，美国UC为286/10万，加拿大CD为319/10万）。自1990年以来，非洲、亚洲和南美的新兴工业地区的IBD发病率上升，两个典型的例子是巴西与中国台湾地区［巴西CD和UC分别增加11.1%（95%CI 4.8～17.8）和14.9%（95%CI 10.4～19.6）；中国台湾地区CD和UC分别增加4.0%（95%CI 1.0～7.1）和4.8%（95%CI 1.8～8.0）］。

总而言之，在21世纪，IBD已成为一种全球性疾病，在新兴工业化国家/地区IBD发病率加速上升，西方国家正在稳定下来，未来有必要研究如何预防IBD的发病，创新卫生保健系统，以管理这种复杂和昂贵的疾病。

（三）IBD危险因素

IBD的发病与多种因素相关，包括遗传易感性、环境因素、免疫应答异常、肠道屏障功能障碍和肠道菌群失衡等。工业化后发展中国家IBD新的流行趋势表明，城市化过程中的环境暴露，包括饮食西化、吸烟、抗生素使用增加、污染、卫生状况改善和早期微生物暴露等可能通过影响肠道微生物群和机体免疫系统，促进遗传易感人群发生肠道炎症，导致IBD发生。基于我国既往研究，既往吸烟史和IBD家族史是UC患者的疾病危险因素，而目前吸烟和阑尾切除史是疾病的保护因素。此外，广东省中山市UC患者危险因素的多因素分析发现，水痘病史、居住于农村、当前吸烟、兄弟姐妹数目多等也是UC的保护因素。然而，阑尾切除可能是CD的危险因素，而受教育程度低为CD的保护因素。

不同地区的IBD疾病危险因素可能也存在差异。在亚太地区，亚洲人口密度高的地区CD和UC发病率较高。我国沿海地区的发病率明显较高，且随着城市化进程的加快和从农村地区向城市的转移，发病率可能继续攀升。而在西方国家，阑尾切除史、较早抗生素使用史（≤15岁）、使用冲水马桶、既往和当前吸烟史均与CD发病呈正相关；而较早抗生素使用史（≤15岁）和既往吸烟史可能为UC的危险因素。因此，环境因素作为最易改变的风险因素，但研究环境因素在疾病发病机制中的作用仍具有相当大的挑战，需要更多更高层次的研究来确定环境影响的效果，以确定这些因素在促发和维持疾病缓解方面的作用。

三、IBD疾病负担

Lancet子刊在2020年1月发表了“过去30年间全球195个国家炎症性肠病的疾病负担分析：1990—2017年”。文中对死亡率、患病率、过早死亡导致的寿命损失年（YLL）、伤残损失健康生命年（YLD）和伤残调整生命年（DALY）进行了估计。据估计，2017年全球IBD病例数达680万人，且年龄标准化IBD患病率由1990年的79.5/10万［95%UI（79.5～83.5）/10万］上升至84.3/10万［95%UI（79.2～89.9）/10万］。但年龄标准化IBD死亡率从1990年的0.61/10万［95%UI（0.55～0.69）/10万］下降至0.51/10万［95%UI（0.42～0.54）/10万］。在全球范围内，2017年年龄标准化患病率最高的是北美高收入地区（422.0/10万），最低的是加勒比地区（6.7/10万）。高社会人口指数（SDI）地区的年龄标准化患病率最高，而低SDI地区的年龄标准化患病率最低。在国家层面，美国的年龄标准化患病率最高为464.5/10万［95%UI（438.6～490.9）/10万］；其次是英国，为449.6/10万［95%UI（420.6～481.6）/10万］。瓦努阿图2017年的年龄标准化死亡率最高，为1.8/10万［95%UI（0.8～3.2）/10万］；新加坡最低，为0.08/10万［95%UI（0.6～0.14）/10万］。在研究期间，IBD导致的总YLD几乎翻了1倍，从1990年的56万（95%UI 39万～77万）增至2017年的102万（95%UI 71万～138万）。DALY的年龄标化率由1990年的26.5/10万［95%UI（21.0～33.0）/10万］下降到2017年的23.2/10万［95%UI（19.1～27.8）/10万］。此外，IBD患者的每人每年的医疗费用是非IBD患者的3倍（22 987美元vs. 6956美元）。这提示可能在未来几年，IBD疾病会对政府和卫生系统构成一个实质性的社会和经济负担。

IBD是一种昂贵的慢性病，患者的药品成本正在超过住院费用，成为主要的成本增加因素，目前迫切需要采取具有成本-效益的战略，解决IBD患者的疾病负担。现有部分研究也预测了IBD医疗经济学的未来发展方向和机遇。研究者们将来可利用预测模型，预测区域卫生保健需求，合理配置IBD患者医疗资源；实施高效、符合成本-效益和创新的保健服务模式，以适应日益增多的IBD病例；通过生物标记物，优化生物制剂的使用，使用生物仿制药物，降低成本；加强研究，明确病因，探讨新的治疗方法和预防疾病策略；引入人群层面的干预措施，减少IBD风险因素的暴露（如戒烟、鼓励母乳喂养和避免不必要的抗生素）；针对高危人群（如CD患者的一级亲属）进行预防，改善环境。此外，“value-based care（基于价值的保健）”的概念也被提出，旨在助力医疗管理，更好地预测未来的需求与行为，改善医疗成本和医疗质量的管理工作，更好地实现人口健康风险管理。

四、总结

目前IBD发病率、患病率仍呈现快速增加的趋势，尤其在发展中国家增长更明显，这可能与工业化、环境因素等改变有关。此外，IBD疾病负担逐年增加，这不仅增加患者医疗开支，也会损害患者的劳动力，降低患者生活质量。当今如何降低IBD发病率、疾病负担，以及如何提高诊疗水平，仍然是我们需要面对的一大挑战。

（曾志荣）

参考文献

［1］JOSEPH B K. Origins and Directions of Inflammatory Bowel Disease［M］. Heidelberg：Springer Netherlands，2001.

［2］CROHN B B，GINZBURG L，OPPENHEIMER G D. Regional ileitis；a pathologic and clinical entity［J］.Am J Med，1952，13（5）：583-590.

［3］MCGLYNN K A，LONDON W T. Epidemiology and natural history of hepatocellular carcinoma［J］. Best Pract Res Clin Gastroenterol，2005，19（1）：3-23.

［4］KAPLAN G G. The global burden of IBD：from 2015 to 2025［J］. Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2015，12（12）：720-727.

［5］MOLODECKY N A，SOON I S，RABI D M，et al. Increasing incidence and prevalence of the inflammatory bowel diseases with time，based on systematic review［J］. Gastroenterology，2012，142（1）：46-54.e42.

［6］SHIVANANDA S，LENNARD-JONES J，LOGAN R，et al. Incidence of inflammatory bowel disease across Europe：is there a difference between north and south？Results of the European Collaborative Study on Inflammatory Bowel Disease（EC-IBD）［J］. Gut，1996，39（5）：690-697.

［7］LOFTUS C G，LOFTUS E V Jr，HARMSEN W S，et al. Update on the incidence and prevalence of Crohn’s disease and ulcerative colitis in Olmsted County，Minnesota，1940-2000［J］. Inflamm Bowel Dis，2007，13（3）：254-261.

［8］BURISCH J，PEDERSEN N，ČUKOVIĆ-ČAVKA S，et al. East-West gradient in the incidence of inflammatory bowel disease in Europe：the ECCO-Epi Com inception cohort［J］. Gut，2014，63（4）：588-597.

［9］HAMMER T，NIELSEN K R，MUNKHOLM P，et al. The Faroese IBD Study：Incidence of Inflammatory Bowel Diseases Across 54 Years of Population-based Data［J］. J Crohns Colitis，2016，10（8）：934-942.

［10］PRIDEAUX L，KAMM M A，DE CRUZ P P，et al. Inflammatory bowel disease in Asia：a systematic review［J］. J Gastroenterol Hepatol，2012，27（8）：1266-1280.

［11］NG S C，TANG W，CHING J Y，et al. Incidence and phenotype of inflammatory bowel disease based on results from the Asia-pacific Crohn’s and colitis epidemiology study［J］. Gastroenterology，2013，145（1）：158-165.e2.

［12］胡仁伟，欧阳钦，陈曦，等.近15年我国炎症性肠病文献分析［J］.胃肠病学，2007，12（2）：74-77.

［13］欧阳钦，胡品津，钱家鸣，等.对我国炎症性肠病诊断治疗规范的共识意见［J］.现代消化及介入诊疗，2008，13（2）：139-145.

［14］WANG Y，OUYANG Q，APDW 2004 Chinese IBD working group. Ulcerative colitis in China：retrospective analysis of 3100 hospitalized patients［J］. J Gastroenterol Hepatol，2007，22（9）：1450-1455.

［15］ZENG Z，ZHU Z，YANG Y，et al. Incidence and clinical characteristics of inflammatory bowel disease in a developed region of Guangdong Province，China：a prospective population-based study［J］. J Gastroenterol Hepatol，2013，28（7）：1148-1153.

［16］KAPLAN G G，WINDSOR J W. The four epidemiological stages in the global evolution of inflammatory bowel disease［J］. Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2021，18（1）：56-66.

［17］NG S C，SHI H Y，HAMIDI N，et al. Worldwide incidence and prevalence of inflammatory bowel disease in the 21st century：a systematic review of population-based studies［J］. Lancet，2017，390（10114）：2769-2778.

［18］JIANG L，XIA B，LI J，et al. Risk factors for ulcerative colitis in a Chinese population：an age-matched and sex-matched case-control study［J］. J Clin Gastroenterol，2007，41（3）：280-284.

［19］NG S C，KAPLAN G G，TANG W，et al. Population Density and Risk of Inflammatory Bowel Disease：A Prospective Population-Based Study in 13 Countries or Regions in Asia-Pacific［J］. Am J Gastroenterol，2019，114（1）：107-115.

［20］WINDSOR J W，KAPLAN G G. Evolving Epidemiology of IBD［J］. Curr Gastroenterol Rep，2019，21（8）：40.

［21］GBD 2017 Inflammatory Bowel Disease Collaborators. The global，regional，and national burden of inflammatory bowel disease in 195 countries and territories，1990-2017：a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017［J］. Lancet Gastroenterol Hepatol，2020，5（1）：17-30.

［22］PARK K T，EHRLICH O G，ALLEN J I，et al. The Cost of Inflammatory Bowel Disease：An Initiative From the Crohn’s & Colitis Foundation［J］. Inflamm Bowel Dis，2020，26（1）：1-10.

［23］BEARD J A，CLICK B H. The burden of cost in inflammatory bowel disease：a medical economic perspective［J］. Curr Opin Gastroenterol，2020，36（4）：310-316.