第6章　炎症性肠病癌变的癌变监测

炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是一组肠道慢性非特异性炎性疾病，包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）和克罗恩病（Crohn’s disease，CD），病程长，呈反复发作与缓解，其发生结直肠癌的风险是普通人群的2～6倍。IBD相关结直肠癌（IBD associated colorectal cancer，IBD-CRC）是IBD患者的严重并发症，占IBD患者死亡原因的10%～15%。

一、IBD-CRC的特点和流行病学

IBD癌变过程主要与肠黏膜的反复炎症和修复相关，其发病模式为是炎症→异型增生→结直肠癌（colorectal cancer，CRC）。其多灶病变的比例高于散发性结直肠癌，一项日本的大样本回顾性研究表明UC-CRC患者中有多灶病变的患者的比例明显高于散发性结直肠癌（11% vs. 6%，P=0.032）。IBD-CRC的病变多为表浅型和平坦型，在普通白光内镜下不易被发现，一旦被发现，进展型居多，预后较散发性结直肠癌差。

病程10年、20年和30年的UC患者发生结直肠癌的累积风险分别为1.6%、8.3%和18.4%，而所有UC患者的整体癌变率为3.7%。CD患者发生结直肠癌的风险与UC患者相比差异无统计学意义，其病程10年、20年和30年的累积风险分别为2.9%、5.6%和8.3%。由于有效的药物治疗控制炎症、内镜技术发展以及有效的监测方案实施等，文献报道UCCRC的发病率已有所下降。2015年一项包括1375例UC患者的大样本研究表明，病程10年、20年和30年的UC患者发生结直肠的风险分别为0.07%、2.9%和6.7%，并指出内镜监测在减少结直肠癌的发病率上起了重要作用。我中心牵头的中国多中心回顾性研究表明，中国UC患者的癌变率为0.81%，明显低于西方国家的报道，其中华南地区的癌变率最高（1.4%），其次分别为华北地区（0.9%）、西部地区（0.6%）和华中地区（0.6%），而华东地区的癌变率最低（0.5%）。

二、IBD-CRC的危险因素

明确IBD患者癌变的危险因素，能对IBD患者进行癌变危险分层，从而实施更加有效且个体化的监测。文献报道，IBD癌变的发病风险主要有病程长、病变范围广、发病年龄小、合并原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）、慢性炎症程度重以及CRC家族史等。

1.病变范围

病变范围是IBD患者发生癌变的一个重要的独立危险因素。病变范围越广的UC患者发生CRC的风险越高，全结肠炎和左半结肠炎患者发生癌变的风险分别是未患UC人群的14.8倍和2.8倍；而直肠炎患者发生癌变的风险最低，接近于普通人群。我中心牵头完成的全国多中心回顾性研究得出相似的结论，全结肠炎是UC癌变的独立危险因素（OR=6.107，95%CI 2.363～14.342）。此研究进一步完成的IBD癌变长程前瞻性随访研究提示，广泛结肠炎患者发生异型增生的风险明显高于左半结肠炎（HR=3.68，95%CI 1.21～11.19，P=0.022）。回肠型CD患者发生CRC的风险与普通人群类似，而累及结肠的CD患者发生CRC的风险为普通人群的4.5倍。

2.病程长

病程也是IBD患者发生癌变的独立危险因素。随着病程的延长，UC患者发生癌变的风险也随之增加，文献报道UC患者随着病程每增加1年癌变的风险增加0.3%。2012年我国南方医科大学龚伟、姜泊教授发表的一项包含3922例UC患者的多中心回顾性研究提示，我国病程10年、20年和30年的UC患者发生CRC的风险分别为1.2%、3.6%和14.4%。我中心牵头完成的全国多中心回顾性提示，病程大于10年的UC患者发生癌变的风险明显高于病程小于10年的UC患者（OR=3.78，95%CI 1.80～7.94）。

3.发病年龄

IBD患者的发病年龄越小，发生癌变的风险则越高。丹麦一项基于人群的大样本研究表明，与无IBD的患者相比，在0～19岁诊断为UC的患者癌变的相对危险度为43.8，在20～39岁诊断为UC的患者癌变的相对危险度则降至2.65，而在40岁之后诊断为UC的患者癌变风险与普通人群相比没有差异。

4.合并PSC

PSC是一种慢性进行性胆汁淤积性肝胆炎性疾病，通常与IBD密切相关，5%～10%的IBD患者合并PSC，而70%的PSC常合并IBD。合并PSC的UC患者发生结直肠癌的风险是未合并PSC的UC患者的4倍多。合并14项研究的荟萃分析表明，合并PSC的IBD患者发生结直肠癌的风险明显高于未合并PSC的IBD患者（OR=3.41，95%CI 2.13～5.48）。

5.结直肠癌家族史

有结直肠癌家族史的IBD患者发生结直肠癌的风险明显增加。Nuako等的研究指出，散发性结直肠癌家族史是UC癌变的独立危险因素（OR=2.33，95%CI 1.06～5.14）。当一级亲属中有直肠癌病史时，IBD患者的癌变风险是没有家族史的2.5倍（95%CI 1.4～4.4），特别是当一级亲属中有在50岁之前被诊断为CRC的，癌变风险则高达9.2倍（95%CI 3.7～23）。

6.慢性炎症严重程度

IBD-CRC的发病机制主要为结直肠黏膜炎症的累积，逐步发展为异型增生，最终导致癌变，炎症的累积在IBD患者癌变中起了重要作用。无论是内镜炎症累积负担，还是病理炎症累积负担，均与UC患者癌变独立相关。一项病例对照研究的结果显示，当病理炎症每上升一个等级（0级是指正常，无炎症细胞；1级是指仅慢性炎症；2级是指轻度活动性，隐窝炎无隐窝脓肿；3级是指中度活动性，少量隐窝脓肿；4级是指严重活动性炎症，大量隐窝脓肿），UC患者发生结直肠癌的风险增加4.69倍。

三、IBD-CRC的监测

由于异型增生为IBD-CRC的癌前病变，内镜下活检及早发现异型增生并对异型增生病变采取有效的处理措施是对IBD癌变监测的重要方式，有效的监测方案对降低IBD-CRC的发病率和死亡率有着极为重要的意义。

1.监测的对象、时机和频率

国际上多个学会对IBD癌变的监测对象、时机和频率作出规定，包括欧洲克罗恩病和结肠炎组织（European Crohn’s and Colitis Organization，ECCO）、英国胃肠病学会（British Society of Gastroenterology，BSG）和美国胃肠病学会（American College of Gastroenterology，ACG）等。《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（2018年，北京）》推荐，所有起病8～10年的UC患者均应行1次结肠镜检查，以确定当前病变的范围，广泛结肠炎患者自此每两年行结肠镜检查1次，从病史20年后开始每年行结肠镜检查1次；左半结肠炎患者从病史15年起，每两年行结肠镜检查1次；直肠炎患者无须监测；合并PSC患者每年行结肠镜检查1次。小肠CD应重点监测小肠，结肠CD癌变危险性与UC相近，监测方法相同。

2.内镜检查技术手段

结肠镜检查最好在IBD疾病缓解期进行，以减少活动性炎症对病理诊断的干扰。如果活动期患者对治疗的反应不佳，也不应过度推迟监测时间，因为长期炎症反应是癌变的高危因素。肠道准备质量显著影响病变检出率，良好的肠道准备对有效的结肠镜检查至关重要。以往，癌变监测一直使用的是普通的标清白光内镜。近年来，由于科学技术的迅猛发展，出现了很多新型内镜技术，如高清内镜、色素内镜、窄带成像内镜、放大内镜和共聚焦显微内镜等。这些内镜技术通过各种技术使病变的范围及结构显示得更加清晰，从而提高活检的准确性和针对性。

早期指南或共识均推荐使用常规白光内镜下随机活检的方式进行监测，随机活检的方式为每隔10cm肠段分四个象限随机选取活检部位，并且总的活检块数不少于33块。然而，这种监测方式比较耗时间且花费较高，检测效率不高，并且由于取活检的块数较多，容易对肠道造成一定的损伤，影响内镜下对肠道黏膜的观察。现在，大多数指南推荐使用色素内镜进行监测，但同时提出高清白光内镜是一个很好的替代选择。

色素内镜是指在白光内镜的基础上对肠黏膜进行特殊色素染料（如亚甲蓝、靛胭脂）喷洒的一种内镜技术方法，这种方法能使得病灶范围与周围正常黏膜组织的对比更加清晰，进而提高对病变组织的识别率及活检的准确率。既往荟萃分析研究显示，色素内镜的异型增生人数的检出率是标清白光内镜的2倍（RR=2.12，95%CI 1.15～3.91）。

然而，色素内镜在异型增生检出率方面是否优于高清白光内镜一直有很大争议。一项前瞻性队列研究结果显示，色素内镜的检出率高于高清白光内镜（16/75 vs. 7/75，P=0.007）。而随后发表的一篇包括3项随机对照试验的荟萃分析提示，与高清白光内镜相比，色素内镜并不能提高异型增生人数的检出率（RR=1.42，95%CI 0.80～2.52）。

鉴于此，我国2018年版共识中强调，使用多部位、多块活检以及在怀疑病变部位取活检的方法监测，并且提出色素内镜有助病变的识别进而指导活检。

3.异型增生病变的处理

异型增生的处理主要根据其内镜下形态和组织学病理结果的分类而有所不同。其中，内镜下形态包括息肉状、非息肉状和内镜下不可见。组织病理学结果包括低度异型增生（low grade dysplasia，LGD）、高度异型增生（high grade dysplasia，HGD）和CRC。

息肉状异型增生采用内镜下息肉切除术进行处理，通常这种方法能够完全切除病变。当切除病变后，通常推荐3～6个月后行结肠镜监测1次，如检查结果为异型增生阴性，之后每年进行结肠镜监测随访1次。

部分非息肉状异型增生同样可以在内镜下处理，并且当这些病变完全被切除后，继续进行结肠镜监测即可。而无法内镜切除的非息肉状异型增生，无论是LGD还是HGD，均推荐行结肠切除术。

若在随机活检中检出异型增生病变，则应该由一名对IBD监测有经验的内镜医师重新做一次内镜检查，并且最好使用高清色素内镜进行检查，以判断是否存在边界清楚的病变以及能否切除病变。如果在内镜下不可见异型增生部位发现病变，则按照前述可见病变的方法处理，如若未发现病灶，HGD则多推荐行手术治疗。而对LGD的处理争议比较大，有的医师认为应该进行严密的内镜监测，有的医师则认为内镜下不可见的多灶LGD病变患者需要行结肠切除术，而单病灶LGD患者则应该进行严密的内镜监测。

四、IBD-CRC的预防

荟萃分析结论提示，5-氨基水杨酸可以降低IBD患者的异型增生和结直肠癌发病率，主要是UC患者，而对CD患者无作用。更高剂量的5-氨基水杨酸预防癌变的作用更明显。研究显示，巯嘌呤类药物能降低异型增生和结直肠癌的发病率，而抗TNF-α类药物不能降低异型增生和结直肠癌的发病率。这也可能与抗TNF-α类药物常使用在炎症程度较重的患者有关。而对于合并PSC的IBD患者，熊去氧胆酸的使用并不能降低异型增生和结直肠癌的发病率。

然而，现有的证据均基于回顾性研究，且对药物使用的剂量频率均不相同，因此这些证据的等级均不高，应谨慎采用。

五、展望

随着我国IBD的患病率逐渐升高，IBD-CRC的防治仍然是面临的重大课题。更深入地阐明其发病机制，建立我国IBD患者数据库，确定适合我国IBD患者的内镜监测方法和时间间隔等，都是进一步努力的方向。

（梁　洁　吴开春）

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