第五章　结核病免疫学

【摘要】2021年，国内对结核分枝杆菌感染过程固有免疫的研究显示，M1/M2比值、M2a增加和M1表型降低等巨噬细胞不同极化状态和表型及单核细胞的FPR1降低可以提示结核感染的免疫状态；Rv1987、STAT1、CXCL10和HDAC6参与巨噬细胞极化从而控制MTB在细胞内的存活。适应性免疫中，CD4+MAIT细胞IFN-γ和GrzB表达在抗结核免疫中发挥一定的作用；CD4+CD25+Treg在结核治疗过程中出现的超敏反应中发挥作用。不同药物方案治疗结核病过程中，CD8+细胞数量、CD4+细胞数量、CD4+细胞/CD8+细胞比值以及 INF-γ、INF-α、IL-2、IL-4、IL-10 等的表达也存在一定差异。TIMP-1、Tim-3、IL-17A、OPN、NEAT1等调控因子在结核病患者中高表达，同时有一定的疗效预测作用；miR-20a-3p、miR-222-3p、miR-21在参与结核病感染免疫中发挥着一定的作用。

【关键词】固有免疫；适应性免疫；巨噬细胞；T淋巴细胞；细胞因子

结核病是由结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis，MTB）感染引起的传染病。AIDS/HIV、结核并发糖尿病、耐药等因素，使得结核病的防控形势依然严峻。以下分别从固有免疫、适应性免疫及细胞因子和其他免疫分子等方面对国内最新研究进展进行综述。

一、固有免疫应答

巨噬细胞是固有免疫系统的主要效应细胞，在机体抗结核免疫应答中发挥十分重要的作用，既参与固有免疫应答，也参与适应性免疫应答的启动和效应阶段，一直以来都是结核免疫研究领域的重点。根据活化状态和发挥功能的不同，巨噬细胞主要分为M1型（即经典活化的巨噬细胞）和M2型（即替代性活化的巨噬细胞）。M1型巨噬细胞一般是通过干扰素γ及脂多糖（LPS）活化，主要分泌促炎因子，在炎症早期承担着重要作用。M2型巨噬细胞通过Th2细胞因子，如IL-4、IL-13，及免疫复合物进行活化。M2型巨噬细胞与抗炎反应和免疫稳态密切相关，参与组织修复、瘢痕形成和损伤愈合过程。结核组外周血CD14+单核巨噬细胞高于恶性胸腔积液组，胸腔积液M1型（CD14+CD86+）单核巨噬细胞高于恶性胸腔积液组，M2型（CD14+CD163+）单核巨噬细胞低于恶性胸腔积液组［1］。M2型巨噬细胞通过Th2细胞因子，如IL-4、IL-13，及免疫复合物进行活化，表达炎症抑制因子，起着抑制炎症反应及组织修复的作用。M2巨噬细胞又可以分为三种亚型，分别为M2a、M2b、M2c。Yan等［2］发现，与正常胸膜者相比，结核性胸膜炎患者的胸腔积液中M1巨噬细胞明显增多，M2巨噬细胞减少，ADA水平升高。并且发现胸腔积液中的M1/M2比值有望成为预测结核性胸膜炎患者胸膜增厚发展的标志物，巨噬细胞介导的免疫反应可能在结核性胸膜炎的发病机制中起重要作用。Chen等［3］发现，与健康对照者（HC）或结核潜伏感染者（LTBI）相比，活动性结核（acticve TB）患者的外周血M1百分比降低，而M2a百分比和M2a/M1百分比增加。与LTBI相比，acticve TB M1/M2a上的甲酰肽受体 1（FPR1）、M1 上的甲酰肽受体 2（FPR2）和M1的甲酰肽受体3（FPR3）表达均降低，而acticve TB患者中NKT细胞上FPR1与FPR2表达的比值与HC或LTBI相比增加。在活动性结核病患者中，抗结核治疗后M1百分比再次恢复正常。MTB特异性抗原体外刺激THP-1单核细胞导致M2a极化与M2a上的FPR2表达增加相关。其研究认为血液单核细胞的M2a增加和M1表型降低可作为活动性结核病的标志物，而血液单核细胞的FPR1降低可能提示LTBI状态。Sha等［4］研究发现，MTB Rv1987蛋白通过激活PI3K/Akt1/mTOR信号通路诱导巨噬细胞M2极化，这些M2极化的巨噬细胞的杀菌能力显著下降，导致巨噬细胞中细菌的存活率增加。Liang等［5］研究表明，STAT1和CXCL10参与M1巨噬细胞极化，并与肺外结核（EPTB）的发病机制相关，它们可作为EPTB诊断的生物标志物。

Zhang等［6］发现，与HC、LTBI和TB患者相比，在MTB感染后，来自耐药性TB患者的单核细胞衍生的巨噬细胞（MDM）表达更高的TNF-α、IL-1β和IL-6，酸性液泡中的细菌比例高，细胞内细菌负荷低。来自耐药性肺结核患者的巨噬细胞的这种增强的抗MTB的免疫能力很大程度上与组蛋白脱乙酰酶6（HDAC6）表达有关，证明了HDAC6是巨噬细胞中含MTB吞噬体酸化所必需的，从而控制MTB的细胞内存活，揭示了HDAC6在人类先天抵抗MTB感染中不可或缺的作用。

Xiong等［7］发现，肺结核（PTB）患者MTB反应性CD4+MAIT细胞和IFN-γ、颗粒酶B（GrzB）、CD69表达增加，而LAG-3+细胞减少。治疗后MTB反应性CD4+MAIT的比例及其CD69、IFN-γ、GrzB的表达降低，而LAG-3表达增加。PTB患者CD4+MAIT细胞和CD4-MAIT细胞的表达谱不同，提示CD4+MAIT细胞IFN-γ和GrzB表达增加在抗结核免疫中发挥一定的作用。Albaugh NW等［13］发现在HIV感染者、活动性TB和HIV相关结核病中，结核分枝杆菌反应性MAIT细胞的比例和功能显著降低，同时MAIT细胞活化增加。这些改变可能会降低MAIT细胞在对HIV和MTB的免疫反应中发挥保护作用的能力。肺结核患者血清中IL-6、IL-10、TNF-α表达水平较健康体检组显著升高。在体外用结核分枝杆菌感染肺结核患者外周血巨噬细胞，发现巨噬细胞上清液中IL-6、IL-10、TNF-α水平较正常组（巨噬细胞未感染结核分枝杆菌）显著升高［8］。

二、适应性免疫应答

适应性免疫应答对于机体最终清除结核菌发挥至关重要的作用。目前国内有关结核细胞免疫的研究主要集中在结核患者T细胞亚群，如CD3+T细胞、CD4+T细胞和CD8+T细胞的绝对计数及相对比例，并不能精确反映机体针对结核抗原特异性应答的T细胞的数量及其改变。结合细胞表面标记及胞内细胞因子等免疫标记，可将CD4+T细胞及CD8+T细胞进一步分群，对于这些细胞亚群的精细划分有助于我们定向捕捉结核感染、发病及治疗过程中某个特定亚群的改变，以期找到与感染状态或疾病进程及预后评价相关的免疫标记。围绕结核病患者的T细胞的数量、亚群和功能都有较多的研究。

初治耐多药结核（MDR-TB）组患者外周血中IL-10、TNF-α水平及CD8+细胞水平均高于同期初治非耐药肺结核组，CD4+细胞水平、CD4+/CD8+细胞比值及IFN-γ水平低于同期初治非耐药肺结核组［9］。复治肺结核组外周血中CD4+、CD25+、Foxp3+T细胞的含量均显著高于同期体检健康者组和初治肺结核组［10］。结核病组患儿外周血CD3+T细胞、CD4+T细胞、NK细胞、CD4+/CD8+细胞比值均显著低于健康儿童组；双阴性T（DNT）细胞及B细胞水平均显著高于健康儿童组；不同年龄组（0～ ＜ 3 岁，3～6 岁，6～10 岁，10～16 岁）结核病患儿外周血淋巴细胞亚群表达水平不同。肺外结核病组患儿外周血CD4+T细胞水平低于肺内结核病组［11］。

调节性T细胞（Treg）是抑制性T细胞的一种功能亚群，它们约占外周血CD4+T细胞数的5%～10%。调节性T细胞可分为两类：天然Treg（nTreg）和获得性Treg。目前认为nTreg来源于胸腺，表达特异性转录因子Foxp3，主要通过细胞接触机制发挥抑制功能；获得性Treg是外周成熟T细胞在持续性抗原刺激及IL-10、TGF-β等细胞因子条件下诱导产生，主要通过IL-10、TGF-β等可溶性细胞因子发挥作用。初治肺结核治疗过程中出现超敏反应组患者外周血单个核细胞（PBMC）中CD4+IFN-γ+Th1细胞比例较同期抗结核治疗过程中未出现超敏反应组明显升高，外周血CD4+CD25+Treg比例较同期抗结核治疗过程中未出现超敏反应组降低，提示CD4+CD25+Treg在结核治疗过程中出现的超敏反应中发挥一定的作用［12］。

目前较多研究集中在对不同结核治疗方案或治疗前后的细胞功能及亚群的对比分析上。采用四联抗结核药物（异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇）联合莫西沙星治疗结核性胸膜炎患者，治疗后其外周血中CD8+细胞水平、CD4+细胞水平、CD4+/CD8+细胞比值及INF-γ、INF-α水平高于四联抗结核方案联合常规治疗组，四联抗结核药物（异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇）联合莫西沙星治疗组治疗后的IL-2、IL-4、IL-10水平低于四联抗结核方案联合常规治疗组，两组治疗后的CD8+细胞水平、CD4+细胞水平、CD4+/CD8+细胞比值及 INF-γ、INF-α 水平均高于治疗前，两组治疗后的 IL-2、IL-4、IL-10 水平均低于治疗前［13］。

老年慢性阻塞性肺疾病（COPD）合并TB患者接受常规四联抗结核治疗再联合NAC治疗后，其外周血中CD3+T淋巴细胞、CD4+T淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞和NK细胞比例较治疗前明显升高，而B淋巴细胞百分比有所下降；炎性细胞因子TNF-α及IL-6水平和治疗前比较均有降低，IL-10含量明显升高［14］。老年肺结核患者MRZE化疗后血清IL-18、TNF-α、IFN-γ低于异烟肼（H）+利福平（R）+吡嗪酰胺（Z）+乙胺丁醇（E）化疗组。用药后MRZE化疗组外周血CD3+细胞比例、CD4+细胞比例高于异烟肼（H）+利福平（R）+吡嗪酰胺（Z）+乙胺丁醇（E）化疗组［15］。

结核分枝杆菌进入机体后首先感染肺泡巨噬细胞，维生素D是巨噬细胞功能的调节因子。维生素D可通过提高被感染巨噬细胞中的吞噬小体和溶酶体的融合来降低结核分枝杆菌的生存能力，从而增强宿主抗结核分枝杆菌的能力。肺结核患者治疗后4、8周，3HRZE/15HRE方案抗结核治疗再联合1，25（OH）₂D₃软胶囊治疗组（实验组）血清1，25（OH）₂D₃含量及IFN-γ水平高于常规治疗组（对照组）；治疗后8周，实验组血清IL-10含量低于对照组，实验组CD4+细胞水平、CD4+/CD8+细胞比值高于对照组；实验组1，25（OH）₂D₃水平与CD4+细胞水平、CD4+/CD8+细胞比值、IFN-γ水平呈正相关，与CD8+细胞水平、IL-10 水平呈负相关［16］。

采用胸腺五肽辅助左氧氟沙星治疗复治菌阳肺结核患者，治疗后其外周血CD3+细胞水平、CD4+细胞水平、CD4+/CD8+细胞比值及血清IFN-γ水平均高于左氧氟沙星治疗组，IL-10低于左氧氟沙星治疗组［17］。与利奈唑胺治疗肺结核组相比，N-乙酰半胱氨酸联合利奈唑胺治疗组血清IL-6、IL-8、TNF-α水平及外周血CD8+细胞水平更低，外周血CD4+细胞和CD4+/CD8+细胞比值更高［18］。左氧氟沙星和卷曲霉素联合治疗肺结核组外周血CD4+细胞及CD3+细胞高于常规治疗组，CD8+细胞低于常规治疗组［19］。四联抗结核药物加用盐酸左氧氟沙星片治疗肺结核组6个月后血清中TNF-α、IL-6、CRP及外周血CD8+细胞水平低于四联抗结核药物治疗，外周血CD3+细胞、CD4+细胞以及CD4+/CD8+细胞比值高于四联抗结核药物治疗组［20］。

Yang等［21］发现在 TB患者中的 CD4+CD161+T 细胞产生 IFN-γ、PD1/Tim3上调，阻断PD1/Tim3可增强对细胞内结核分枝杆菌的抑制，提示这些细胞在抗MTB感染的过程中发挥作用。Qin等［22］发现，活动性肺结核（APTB）患者T淋巴细胞减少可能导致CD8+T细胞代偿性激活。外周血中的多功能CD4+T细胞在CXCR3和相关趋化因子的作用下可迁移至肺部。多功能CD4+T细胞和多功能CD8+T细胞在监测疾病治疗中具有重要意义。

三、细胞因子及其他免疫分子

细胞因子、趋化因子及其他免疫分子在调节机体固有免疫应答和适应性免疫应答、诱导细胞凋亡、杀伤靶细胞、趋化细胞等方面发挥重要作用，也是结核免疫应答研究中的热点。

组织基质金属蛋白酶抑制剂 1（tissue inhibitor of metalloproteinases 1，TIMP-1）是基质金属蛋白酶的组织抑制剂。基质金属蛋白酶是一类降解细胞外基质的多肽家族，其高表达能促进细胞迁移和增殖。TIMP家族抑制基质金属蛋白酶家族功能，调节后者发挥正常的功能。两者共同维护细胞外基质稳态。TIMP-1和蛋白水解酶水平，如PEPD，可反映结核病患者病理的改变。负性协同刺激分子T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子3（T cell immunoglobulin mucin molecule 3，Tim-3），抑制T细胞的活化和增殖，是一种导致T细胞功能耗竭的标志性分子，全长的膜型Tim-3（flTim-3）是Tim-3常见的形式。大多研究常集中于flTim-3而对可溶性T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子3（sTim-3）的报道很少。初治肺结核患者组患者血清PEPD、sTim3水平显著高于健康体检组，其血清IFN-γ水平显著低于健康体检组；双肺受累的肺结核患者的血清TIMP-1、PEPD、sTim3水平显著高于单肺受累组，双肺受累的肺结核患者血清IFN-γ水平显著低于单肺受累组；治疗6个月后，治愈组的血清TIMP-1、PEPD、sTim3水平显著低于治疗失败组，治愈组的血清IFN-γ水平显著高于治疗失败组［23］。

白介素-17（IL-17）是一种促炎细胞因子，主要由Th17细胞产生，具有强大的募集和激活中性粒细胞能力，能诱导活化T细胞和刺激成纤维细胞、巨噬细胞和上皮细胞产生多种促炎递质，诱导炎症反应。骨桥蛋白（OPN）是一种蛋白质，广泛分布于多种组织和细胞中，能够参与组织修复、自身代谢等功能。肺结核组血清IL-17A、OPN水平显著高于健康对照组；肺结核组血清IL-6、IL-23水平显著高于对照组；肺结核组血清IL-10水平显著低于对照组；肺结核组血清IL-12、IFN-γ、IP-10水平显著高于对照组；肺结核患者血清IL-17A与IL-6、IL-23呈正相关；肺结核患者血清IL-17A与IL-10呈负相关；肺结核患者血清OPN与IL-12、IFN-γ、IP-10 呈正相关［24］。

结核性脑膜炎（tuberculous meningitis，TBM）组患儿外周血 TNF-α、IL-6、CRP 和 MiR-125b水平均高于病毒性脑膜炎组和非脑膜炎患儿组，病毒性脑膜炎组患儿外周血TNF-α、IL-6、CRP和MiR-125b水平均高于非脑膜炎患儿组；TBM组患儿的脑脊液TNF-α、IL-6、CRP和β₂-MG水平均高于病毒性脑膜炎组和非脑膜炎患儿组；病毒性脑膜炎组患儿脑脊液中TNF-α、IL-6、CRP和β₂-MG水平均高于非脑膜炎患儿组［25］。结核性胸膜炎（tuberculous pleurisy，TBP）组患者胸腔积液ADA、IL-27水平及IGRA阳性率明显高于非TBP组。预后不良组患者胸腔积液ADA、IL-27水平及IGRA阳性率明显高于预后良好组［26］。痰菌阳性组血清中IFN-γ、sIL-2R水平明显高于痰菌阴性组。肺结核患者血清IFN-γ、sIL-2R及IL-6水平与血清ALT水平呈正相关［27］。

肺结核患者对照组采用常规治疗，观察组采用卷曲霉素联合左氧氟沙星治疗。发现治疗后，两组患者血清IL-7水平较治疗前均升高，且观察组明显高于对照组；两组患者治疗后的血清IL-6、TNF-α水平较治疗前均降低，且观察组明显低于对照组；治疗后，两组患者的 IgA、IgG、IgM 水平均升高［28］。He等［29］研究表明，穿心莲内酯（Andro）以剂量依赖性方式抑制IL-1β和其他炎性细胞因子的产生。IL-1β表达下调导致与MTB感染的巨噬细胞共培养的肺上皮细胞中IL-8和MCP-1的表达下降，Andro可以激活自噬以降解NLRP3，最终抑制炎性小体的激活和随后的IL-1β产生，相关结果表明Andro通过抑制Notch1通路下调 Akt/mTOR 和NF-κB p65亚基的磷酸化。Pan等［30］发现，TB 患者中总 ILC、ILC1和CD117+、ILC2水平比正常个体升高，IL-17+淋巴细胞升高。TB患者血浆中IL-23水平要高，且IL-23与IL-17水平呈正相关，DC水平上升，但巨噬细胞水平保持不变。

Wang等［31］发现，LTBI者外周血中淋巴细胞和单核细胞的PD-1、CTLA-4和TIM3均高于HC个体。与HC者相比，LTBI组分为无慢性肾病的LTBI组和有慢性肾病的LTBI组。无慢性肾病的LTBI（LTBI-non-CKD）患者的总CD14+单核细胞较高，PD-L2+CD14+单核细胞较低。LTBI治疗后，CD14+单核细胞、CD4+细胞和单核细胞上的TIM3+、淋巴细胞上的CTLA-4显著降低。且发现CD14+单核细胞是HC组LTBI-non-CKD的独立危险因素，LTBI状态与CD14+单核细胞增加和PD-L2低表达相关。Sun Q等［32］研究发现，NEAT1在肺结核患者中高表达，miR-377-3p低表达。肺结核患者血清炎症因子浓度显著高于健康人。感染H37Ra后，巨噬细胞中的炎症因子显著增加，而miR-377-3p减少。Zong等［33］人揭示了miR-222-3p及其靶标PTEN在调节宿主对细菌感染的免疫反应中的ESAT6依赖性作用，并可能为开发特异性拮抗ESAT6毒力的抗结核药物提供潜在的场所。Cui等［34］发现miR-20a-3p在MTB感染期间呈剂量和时间依赖性增加，miR-20a-3p的上调促进了细菌在细胞内的生长，并抑制MTB感染的RAW264.7细胞和BMDM细胞中促炎细胞因子的释放，而miR-20a-3p的下调具有相反的效果。此外，miR-20a-3p通过直接靶向IKKβ抑制NF-κB通路的活性，从而抑制促炎细胞因子，减弱免疫反应和促进MTB的存活。Yang等［35］发现肠道菌群失调会增加结核病的易感性，且会增加肺中miR-21的表达。miR-21的全身拮抗作用增强了IFN-γ的产生，并进一步赋予了针对结核病的免疫保护。进一步表明miR-21a-3p可特异性靶向IFN-γ mRNA，提示了与肠道菌群失调诱导的结核病易感性相关的调控途径：肠道菌群失调导致肺miRNA表达发生改变，miRNA通过靶向IFN-γ导致机体抗结核免疫受损。

（李丽　于佳佳　李传友　唐神结）

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