一、BTK抑制剂治疗B细胞淋巴瘤的机制

（一）BCR信号通路在B细胞肿瘤发病中的作用

BCR信号通路是B细胞发育及发生发展过程中非常重要的通路之一，异常激活的BCR通路能够触发B细胞增殖和生存信号。目前认为BCR的异常激活主要由两方面因素引起：抗原刺激及致癌性突变。研究表明，B细胞淋巴瘤中的肿瘤细胞多数并非幼稚细胞，而是发生免疫球蛋白重链VDJ重排和选择以及IgHV体细胞高频突变后的B细胞，因此目前倾向认为过度激活的BCR信号通路通过触发B细胞增殖和凋亡的异常信号，引发B细胞肿瘤发生［1-3］。有关CLL和活化B细胞型DLBCL（activated-B-cell DLBCL，ABC-DLBCL）的研究表明，自身抗原可以结合BCR，促进BCR异常表达及BCR通路异常活化，以自主方式触发增殖和生存信号［4，5］。

（二）BTK抑制剂的作用机制

BTK（布鲁顿酪氨酸激酶）是B细胞发育过程中的关键效应分子，涉及增殖、成熟、分化、凋亡和迁移等多种细胞生理过程。作为BCR通路上的关键激酶，抑制BTK的活性可产生明显的抗肿瘤效应。BTK在B细胞疾病发展中的关键作用使其成为靶向治疗B细胞肿瘤的重要靶点。伊布替尼是第一代高效、高选择性的口服小分子BTK抑制剂，通过与BTK活性中心的半胱氨酸残基（Cys-481）形成稳定共价键，阻止三磷酸腺苷的结合，从而抑制BTK的自磷酸化来阻断其激活。其还可通过减少分泌细胞趋化因子及促炎细胞因子，下调抗凋亡蛋白Bcl-2家族的表达水平，抑制肿瘤细胞的生长、黏附、侵袭和迁移，并促进其凋亡，从而起到良好的抗肿瘤作用。新一代BTK抑制剂如阿卡替尼、泽布替尼加强对BTK Cys-481位点选择性共价结合能力，提高临床疗效及减少脱靶效应副作用。此外，一类可逆性的BTK抑制剂如LOXO-305、ARQ-531，能够非共价结合并抑制BTK，不依赖与蛋白特定位点Cys-481共价结合，为C481S位点突变耐药的患者提供了新的治疗选择［6-9］。