第三节 孕产期营养对子代健康不良影响的机制

健康与疾病的发育起源（the developmental origins of health and disease，DOHaD）假说，似可以解释孕期营养状况对子代不良影响的作用机制。生命早期营养程序化理论，即胎儿期和婴幼儿期是人体各组织器官形成、发育及逐渐成熟的关键时期。环境因素，特别是营养供给不仅对关键期的生长发育发挥重要作用，还将影响成年后的健康状况与营养相关慢性病发展轨迹。

一、相关理论研究

（一）胎儿起源假说

20世纪90年代，英国流行病学教授Barker首先提出冠心病、糖尿病等成人慢性病的胎儿起源（fetal origins of adult disease，FOAD）假说，即胎儿宫内发育期间，经历不良因素时，胎儿为适应宫内营养不良环境，胎儿自身的代谢和相关器官的组织结构发生适应性调节，包括血管、胰腺、肝脏、肺脏等组织器官在代谢机制上发生永久性改变，进而演变为对某些成人期慢性病（如2型糖尿病、冠心病、高血压、肿瘤等）易感性的基础，首次将宫内环境与成人健康联系起来。

（二）营养程序化

1998年，Lucas首次提出营养程序化（nutrition programming）的概念，即生命发育初期（生后2岁以内），也是对环境变化和不良因素的敏感期，特别是营养性损害的敏感期，机体为了适应环境中不良营养性损害（缺乏或过量）的刺激，在细胞和分子水平上发生了相应调控性改变，产生适应性克隆选择或带分化功能的母细胞增殖。当损害消失后，这些改变依然长期存在，从而使组织细胞的数量或比例发生永久性改变。发育或敏感时期的营养状况将对机体结构、功能产生长远或终身影响。

（三）代谢程序化

随后，Ozanne等研究团队提出了“代谢程序化”（metabolic programming）理论，即出生后早期，机体为了适应环境中不良营养状况而发生包括胰岛素结构和内分泌功能在内的改变，同时产生靶器官对这些内分泌激素的敏感性下降，这种影响可持续至成年期，造成成年时对某些疾病的易感性增加，如2型糖尿病，说明代谢轴的营养程序化在出生后早期即已开始。

（四）健康和疾病的发育起源假说

进入21世纪，国外学者提出“健康和疾病的发育起源”的DOHaD假说，完善了胎儿起源和代谢程序化假说，较完整地提出了人类在发育过程早期经历的不良因素（如宫内外营养不良），将增加成年期罹患糖尿病、心血管疾病、哮喘、肿瘤、骨质疏松、神经精神疾病的易感性。DOHaD假说拓展了胎儿起源学说，将早期发育相关的致病风险关键期从宫内延伸到宫外，将疾病范围从糖尿病、心血管等代谢相关疾病拓展到神经、精神性疾病，甚至药理学领域，将影响因素从单独营养缺乏、营养不良，扩大到其他不良刺激，甚至行为和精神因素等。

二、程序化与遗传及基因的关系

（一）节俭基因表型

Hales等通过糖尿病的研究，提出节俭基因表型假设，即早期发生营养不良时（食物短缺），机体为提高短期内存活率而产生代谢性适应性改变，如通过增加能量供应而获益，保证重要脏器的发育，如大脑。然而这样的状态被永久性编程为节俭基因而终身存在并决定个体的易感性，造成胰岛素抵抗并影响胰岛β细胞的结构与功能。当进入食物供给充足环境时，机体产生胰岛素抵抗，导致糖耐量异常和2型糖尿病的发生风险增加。

（二）发育可塑性

发育可塑性是指在发育过程中，基于不同的环境变化，一个基因能够产生许多不同的生理和形态学变化。发育可塑性试图调节基因的表达，产生与预测环境最适宜的表型。因为发育可塑性的存在，发育中的胎儿可通过改变其发育轨迹以适应将来的环境。发育可塑性使胎儿有可能更好地适应环境，如宫内营养不良，胎儿会产生内分泌和生理方面适应性改变，包括为了利用有限的营养维持生存，减少身体大小和减慢物质代谢过程等改变。在变化的环境中，发育可塑性的优势表现在能够产生与所处环境相适应的表观基因型。

（三）生长加速

“追赶生长”通常发生在低出生体重儿，这些新生儿大部分在刚出生的最初几年出现“追赶生长”的现象，有些儿童增长缓慢，而有些则显示过度增长。2004年，Singhal和Lucas提出了生长加速假说（growth acceleration hypothesis）：早期过度喂养导致的体格快速生长，通过下丘脑垂体程序化以调控远期健康结局，影响肥胖和心血管疾病发生的编程。按照生长加速假设的观点，并不是出生时或其他任何年龄时的体重都会对成年期的健康有重要影响，可能是在生长落后（如低出生体重）情况下，出现的生长加速是成年期营养相关慢性病（如糖耐量异常、高血压和高脂血症）的危险因素。这一假说证明生后6月龄内纯母乳喂养的好处，因为与人工喂养相比，母乳喂养儿早期生长发育速度较为缓慢。

（四）表观遗传学

表观遗传学（epigenetics）是指不涉及DNA序列改变的基因或蛋白质表达的变化，可以在发育和细胞过程中稳定传递的遗传学分支学科，主要研究内容包括DNA甲基化、组蛋白共价修饰、染色质重塑、基因沉默和RNA编辑等调控机制。生命早期某些营养素可通过表观遗传机制影响远期健康，如蛋白质、含硫甲基供体（维生素B₁₂、叶酸、胆碱、甜菜碱），改变子代基因的甲基化、能量代谢相关基因的表达，结果可能影响将来成年期发生胰岛素抵抗、肥胖、肿瘤、精神疾病及自身免疫性疾病等风险。

孕产妇的营养状况改善已引起我国政府的高度重视。在我国《国民营养计划（2017—2030年）》中，主要目标中多项涉及孕产妇和5岁以下儿童，包括孕妇贫血率下降至15%以下，孕妇叶酸缺乏率控制在5%以下，5岁以下儿童贫血率控制在12%以下，0～6个月婴儿纯母乳喂养率达到50%以上；5岁以下儿童生长迟缓率控制在7%以下。而且将“生命早期1 000天营养健康行动”列在“开展重大行动”的第一条。因此关注和改善孕产妇营养与健康状况，积极主动应对双重挑战（营养缺乏和营养过量/失衡）预防多种微量营养素缺乏，将对提高下一代身体素质和国家可持续发展的人才储备具有重要战略意义。

（荫士安）