第十节 临床生物样本库

标准化、高质量的临床生物样本库是基础与临床医学研究、疾病诊治技术创新、新药开发、健康（预测预防）研究与产业化，即转化医学的最关键环节之一，是当今生命科学领域科学研究、生物医药产业创新体系中至关重要的资源与保证。

一、概念

生物样本库（biobank）是标准化收集、处理、储存和管理人类离体器官、组织、细胞、血液、体液、分泌物、排泌物及其生物大分子衍生物等各种生物样本，以及生物样本捐赠者的临床诊治、随访等信息的机构。涉及样本及其相关数据的采集、处理、储存和/或分发等一系列过程，用于支持当前及未来的科学研究。如果收集的是临床生物样本，又称为临床生物样本库，是从“临床到实验室”再从“实验室到临床”转化的重要媒介。

二、临床生物样本库的建立

（一）为什么要建立临床生物样本库

临床生物样本库是重要的科技基础资源，其建立的目的是将患者的样本规范有序地进行收集保藏，从而使现有的临床样本资源更好地支撑、服务于基础和临床医学研究。在实现精准医疗的需求背景下，高质量的临床生物样本库建设将成为现代化医院建设的重要组成部分之一，是医院极大的科研优势和竞争力，同时也是开展转化医学的物质基础。

（二）如何建立临床生物样本库

建立一个临床生物样本库，可以参考的建设依据包括国际生物和环境样本库协会（ISBER）、美国国家癌症研究所（NCI）编写的《生物样本库最佳实践2012》、中国医药生物技术协会《中国医药生物技术协会生物样本库标准（试行）》等相关实验室建设规范。

在建库之初，就要做好顶层设计。首先要明确样本库的定位，需要考虑的问题有资金来源；知情同意，样本采集、处理、储存、转运及应用等流程规划；场地、空间分配符合要求，样本前处理，储存空间充足，以及温度、安全等实体库规划；信息化建设及信息安全保障；人员的合理配备；质量管理体系的建立等。其次要有整体管理的概念，制定样本库高效率的运行机制，提高样本使用率，促进科研产出。同时要高度重视伦理法规原则，以确保样本的有效性和合法性。国家对于涉及人类遗传资源活动的管理和监督已经写入《中华人民共和国生物安全法》《中华人民共和国人类遗传资源管理条例》等法律法规。建库的基本准则是安全、规范、准确和便捷。安全指的是样本生物安全、样本信息安全和设备运行安全。还要全面考虑样本库运行的安全风险、运营风险、质量风险等潜在风险。

样本实体库指样本存储库，又称湿库。临床生物样本库的实体样本类型包括组织样本（新鲜组织、冰冻组织、病理石蜡包埋组织等）、体液样本（血液，从血液分离的成分如血清、血浆、白细胞等，尿液，唾液，脑脊液，关节腔液，腹水等）、细胞和核酸等，甚至包括与移植相关的器官组织。一个成功的临床生物样本库，最重要的就是实体生物样本的质量。在启动某一项目采集样本前，必须先向学术委员会和伦理委员会递交采集申请，若是标本采集涉及特定人类遗传资源，还需向科技部报备，审查通过后，签订知情同意书方可采集样本。样本库与项目组签订样本采集入库协议，进行分工协作，开展样本的采集、运输、处理、入库管理等工作。还要制定样本采集、处理的标准操作程序（SOP）。

样本中的生物信息是基础研究与转化医学研究的重要资源。临床信息存储库也称干库。临床数据复杂多样，包含了样本存储相关信息、病例信息、治疗信息、病理信息、临床检查检验、影像信息、随访数据，以及样本使用后所获得的科研数据等。样本库信息管理软件可通过对接医院已有信息系统，导入数据，保证数据的准确和完整。信息库的建设要统一结构化，编码应遵循唯一性、共享性、通用性的原则。信息存储库与实体样本库是一一对应的关系，每一份完整的样本必须包含对等的信息。临床样本最大的价值在于其既具有与疾病发生、发展和治疗反应的相关临床信息，又具备可以通过生物技术而获得的研究结果信息。临床样本相关的大数据是实现临床样本应用价值的重要支撑，也是促进样本共享的重要载体。

组织架构参照国内外较成熟的样本库建设模式，可由主要领导主管，下设学术委员会、伦理委员会、执行部门和不同的技术实施小组。通过伦理委员会保障样本捐赠者的合法权益，通过学术委员会保障样本和数据资源应用的合理性和科学性。样本库工作人员应当参加由行业协会提供的专业化人员培训。

质量是临床生物样本库的核心与关键。临床生物样本库应建立完善的质量管理体系（quality management system，QMS），而质量保证（quality assurance，QA）和质量控制（quality control，QC）是质量管理体系的重要组成部分。质量保证是一个完整的管理运作系统，它包含规划、实施、建档、记录、评估及改进几个方面的综合性管理方式，用于确保程序、实验、每个操作或元素都能符合项目要求的类型和质量。质量管理体系文件包括：管理职责、质量手册、SOP、记录表单等。例如ISO 20387：2018《生物样本库通用要求》对生物样本库和相关数据的质量管理做了详细的要求。生物样本质量控制，是指样本库工作者应致力于控制其本身收集并存储的生物样本，能满足临床医学研究者的质量要求。质量控制不仅是收集和存储本身，主要工作过程还包括设定室内质量控制和室间质量评价标准，定期对存储的生物样本进行抽样质量评估，判定这些生物样本是否达到了预期质量要求，对有质量问题的批量样本采取措施进行补救，并达到杜绝这类问题样本在样本库中再次出现的目的。

（三）临床生物样本库建设中存在的问题

医院建立以临床生物样本资源为核心的样本库，较单纯科研机构有着得天独厚的优势。医院拥有丰富的病例资源和病种优势，临床资料完整、取材方便、样本信息提取准确，但普遍存在样本管理无序、分散而不集中、封闭而不开放、缺乏标准化流程、缺乏质控体系与信息化管理、样本随访资料不全、伦理法律环节薄弱、低水平重复和浪费现象严重、样本资源和信息共享障碍等问题。此外，生物样本库建设、管理、运行的专业人才匮乏。

在医院收集的样本所有权属于医院，医院应该建立院级样本库，遵照法律法规和国家标准，将分散收集的样本和对应的样本信息集中储存管理，并制定管理办法和SOP，对样本的收集、运输、保藏和质控等环节进行全流程管理。同时积极构建信息共享平台，增加样本的利用率。完善资源有偿服务体系促进样本库可持续发展。

三、临床生物样本库的价值

高质量的临床生物样本库的建立能为精准医学的转化研究提供重要的信息和资料，对于实现研究成果产业化、促进疾病诊治的研究起到重要的作用。临床生物样本库可以充分储存各类型生物样本，建立包含样本信息的大数据库，保存和跟踪患者家族史、流行病学、病理结果、治疗情况和生存预后等所有相关信息。在临床科学研究中，能以此开展分子生物学、分子病理学、基因组学、蛋白质组学和代谢组学等系统生物学的研究，开展大样本验证，探索疾病预测、早期检测、分子分型与个性化治疗、预后评估等新型的诊治策略。

临床生物样本库是发现新型生物标志物的重要载体，同一疾病不同病程的生物样本有助于发现高敏感性和高特异性的指标，例如，收集同一患者不同时期的健康组织和肿瘤组织进行验证，有助于发现更为准确的生物标志物。单个研究中心难以提供足量的高质量样本用于生物标志物研究，但临床生物样本库可达到此要求，使测得的结果更加可靠。

高质量的生物样本和信息在研究疾病的发生发展机制中发挥着至关重要的作用。临床生物样本库中具有相关注释的大量生物样本有助于揭示遗传背景、生活方式及环境因素与疾病的发生、发展及疗效间的关联。例如，在疾病基因组学研究中，对大规模样本进行全基因组关联分析，从而确定复杂疾病相关的遗传表型，包括高血压、2型糖尿病、肿瘤、类风湿关节炎等疾病相关的基因变异位点。临床生物样本库的大量样本有助于探索基因与疾病的关系，从分子水平了解疾病发病机制，为治疗提供靶点。

高质量的临床生物样本库对探索新的治疗途径、开拓新的诊治手段、优化医药研发的资源配置等具有极其重要的价值，特别是为药靶选择和新药研发提供了大量的重要研究材料。用生物样本制备成的高通量研究工具——组织芯片和细胞芯片，以药物与组织、细胞和分子之间的作用机制为依据，来设计筛选模型，实现了自动化、大规模的高通量药物筛选。这将大大减少新药开发瓶颈环节——新药筛选过程中所耗费的人力、财力，提高药物筛选的效率，缩短新药开发的周期，为提高企业药物创新的核心竞争力、进而开发出具有自主知识产权的新特药物提供了重要的先决条件。

临床生物样本库还是体细胞、干细胞、组织样本、人源性肿瘤异种移植（patient-derived xenograft，PDX）存储、供给和治疗方案设计的重要来源。可应用于免疫治疗、再生医学、血液病、遗传病及生殖辅助等诸多领域。以干细胞为例，干细胞经分离保存和细胞库存储，对于先天或后天突发疾病的出现提供了有效的应对措施。最具应用前景的干细胞包括成体干细胞和诱导性多能干细胞（iPS），基因修饰干细胞研究的快速进展，也使其有望进入临床。

（任煜培）