第三节　继发性高血压的鉴别诊断

一、继发性高血压的定义

继发性高血压也称为症状性高血压，是由某些疾病在发生发展过程中产生的症状之一，当原发病治愈后血压也会随之下降或恢复正常。继发性高血压除了高血压本身造成的危害以外，与之伴随的电解质紊乱、内分泌失衡、低氧血症等还可导致独立于血压之外的心血管损害，其危害程度较原发性高血压更大，因此继发性高血压的早期识别及治疗尤为重要。

二、继发性高血压的筛查人群

继发性高血压的筛查主要包括以下人群。

（1）新诊断高血压患者。

（2）难治性高血压患者。

（3）高血压发病年龄＜35岁患者。

（4）2级以上高血压（血压≥160/100mmHg）患者。

（5）既往服药血压控制良好的患者，降压药物不变的情况下血压突然变得难以控制。

（6）高血压合并低钾血症，尤其是严重的顽固性低钾血症，且在排除应用利尿剂、腹泻、进食差等原因后常规补钾效果不佳。

（7）血压波动幅度较大，或有阵发性高血压发作，尤其是伴有头痛、面色苍白、心悸和大汗者；24h动态血压节律异常患者。

（8）两侧上肢血压不对称或下肢血压低于上肢患者。

（9）体格检查可闻及颈部、肩胛部、腹部等异常血管杂音的高血压患者。

（10）合并肾上腺结节的高血压患者。

（11）服用ACEI或ARB类药物后血清肌酐明显升高的高血压患者。

（12）与左心功能不匹配的发作性肺水肿，尤其是夜间发作多见。

（13）单侧肾脏萎缩或高血压合并两肾大小不对称。

（14）高血压伴有特殊体貌特征，如向心性肥胖、满月脸、痤疮、性征异常、皮肤牛奶咖啡斑等。

（15）高血压合并夜间睡眠打鼾明显，或有夜间憋醒、白天嗜睡等症状。

（16）曾经发生高血压急症或亚急症，或检查发现高血压靶器官损害严重的高血压患者。

（17）合并心脑血管并发症（心肌梗死、主动脉夹层、脑卒中、肾功能不全、外周动脉疾病等）的高血压患者。

三、继发性高血压的筛查思路

继发性高血压的筛查思路见图2-1。

四、常见继发性高血压

（一）肾性高血压

1.病因

包括各种原发性肾小球肾炎（IgA肾病、局灶节段肾小球硬化、膜增生性肾小球肾炎等）；多囊肾性疾病；肾小管-间质疾病（慢性肾盂肾炎、梗阻性肾病、反流性肾病等）；代谢性疾病肾损害（糖尿病肾病等）；系统性或结缔组织疾病肾损害（狼疮性肾炎、硬皮病等）；单克隆免疫球蛋白相关肾脏疾病（轻链沉积病）等；遗传性肾脏疾病（Liddle综合征等）。

2.诊断

（1）肾脏疾病病史；蛋白尿、血尿及肾功能异常，多发生在高血压之前或与高血压同时出现。

（2）体格检查：除高血压外可无特殊表现。

3.常用辅助检查

（1）血、尿常规；血电解质、总二氧化碳、肌酐、尿酸、血糖、血脂，估算肾小球过滤率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）。

（2）24h尿蛋白定量或尿白蛋白/肌酐比值、尿沉渣计数镜检。

（3）自身抗体、补体、免疫球蛋白等检查。

（4）必要时行骨髓穿刺细胞学、血和尿轻链比值、免疫固定电泳检查。

（5）泌尿系超声：了解肾脏大小、形态及有无尿路梗阻、畸形反流和占位。

（6）有条件者应行肾脏穿刺、肾脏病理检查。

4.治疗

肾实质性高血压患者应选择低盐饮食（NaCl＜6.0g/d，Na＜2.3g/d）。肾功能不全者，宜选择高生物价优质蛋白［0.3～0.6g/（kg·d）］，保证足够能量摄入，配合α-酮酸治疗；目标血压＜130/80mmHg；有蛋白尿的患者首选ACEI或ARB作为抗高血压药物；长效钙通道阻滞剂（calcium channel blocker，CCB）、利尿剂、β受体拮抗剂、α受体拮抗剂均可作为联合治疗的药物。

（二）肾血管性高血压

肾血管性高血压的机制：肾动脉主干或分支狭窄导致患肾缺血，肾素血管紧张素系统活性明显增高，引起高血压及患肾功能减退。

1.病因

动脉粥样硬化是引起我国肾动脉狭窄（renal artery stenosis，RAS）的最常见病因，约82%，其次为TA（约12%）、纤维肌性发育不良（约5%）及其他病因（约1%）。

2.临床表现

（1）舒张压增高为主的高血压、恶性或顽固性高血压。

（2）原来控制良好的高血压难以控制。

（3）高血压并有腹部血管杂音。

（4）高血压合并其他动脉粥样硬化的证据（冠心病、周围血管病变）。

（5）无法用其他原因解释的血清肌酐升高。

（6）服用ACEI或ARB后降压幅度非常大或诱发急性肾功能不全。

（7）与左心功能不匹配的发作性肺水肿。

（8）高血压合并两肾大小不对称。

3.诊断

（1）目的

明确RAS的病因、病变部位及程度；明确RAS的血流动力学意义，评估血管重建能否获益。

（2）方法

1）解剖诊断：多普勒超声、计算机断层成像血管造影（computed tomography angiography，CTA）、磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）。

2）功能诊断：同位素卡托普利肾显像、分侧肾小球滤过率、分侧肾静脉肾素活性测定。

3）经皮肾动脉造影目前仍是诊断RAS的“金标准”。

4.治疗

药物降压是肾血管性高血压的基础治疗，CCB是安全有效药物，ACEI或ARB是最有针对性的药物，但慎用于单功能肾或双侧RAS。

对于有病理生理意义的严重RAS（直径狭窄＞70%），如出现血压控制不良、肾萎缩或肾功能减退，建议行血管重建。血管重建策略首选腔内治疗，包括肾动脉球囊扩张或支架植入。

（三）睡眠呼吸暂停综合征

1.发生机制

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）主要因睡眠期间上呼吸道肌肉塌陷，呼吸暂停或口鼻气流量大幅度减低，导致间歇性低氧、睡眠片段化、交感神经过度兴奋、神经体液调节障碍等。OSAS患者中高血压的发病率35%～80%，被认为是心血管疾病的独立危险因素。

2.诊断

（1）白天嗜睡，不解乏的睡眠，疲劳感或失眠。

（2）睡眠时呼吸停顿、喘息，或因窒息感而觉醒。

（3）伴侣或其他观察者报告：经常睡眠时打鼾，呼吸中断，或两者兼有。

（4）患者被诊断为高血压、抑郁、认知功能障碍、冠心病、脑卒中、心功能不全、心房颤动和2型糖尿病。

上述情况中至少有一项再加上多导睡眠图（polysomnography，PSG）或简易睡眠呼吸监测设备检测到每小时睡眠有五次以上的呼吸事件（包括呼吸暂停、低通气、呼吸事件相关的觉醒）。

PSG是诊断OSAS的“金标准”；呼吸暂停低通气指数（apnea-hypopnea index，AHI）是指平均每小时睡眠呼吸暂停+低通气的次数，依据AHI可将OSAS分为轻度、中度、重度：轻度AHI为5～15次/h；中度AHI为15～30次/h；重度AHI≥30次/h。

3.治疗

（1）生活方式改善是治疗的基础，包括减轻体重、适当运动、戒烟限酒、侧卧睡眠等。

（2）对轻度OSAS的患者，建议行口腔矫正器治疗。

（3）轻度OSAS但症状明显（如白天嗜睡、认知障碍、抑郁等），或并发心脑血管疾病和糖尿病等的患者，以及中、重度OSAS患者（AHI≥15次/h），建议睡眠时给予持续气道正压（continuous positive airway pressure，CPAP）治疗。

（四）单基因遗传性高血压

单基因遗传性高血压是指由于单个基因突变影响血压，并符合孟德尔遗传规律的一类特殊类型高血压。按照发病机制主要分以下三类疾病。

（1）基因突变直接影响肾小管离子通道转运系统相关蛋白功能：包括Liddle综合征、Gordon综合征、拟盐皮质激素增多症（apparent mineralocorticoid excess，AME）、盐皮质激素受体突变导致妊娠加重的高血压等。

（2）基因突变导致肾上腺类固醇合成异常：包括家族性醛固酮增多症（familial hyperaldosteronism，FH）、先天性肾上腺皮质增生症（11β羟化酶缺乏症、17α羟化酶/17，20裂解酶缺乏症）、家族性糖皮质激素抵抗。

（3）以嗜铬细胞瘤（pheochromocytoma，PCC）等为代表的各种神经内分泌肿瘤、高血压伴短指畸形、多发性内分泌肿瘤（multiple endocrine neoplasm，MEN）和脑视网膜血管瘤病［（Von Hippel-Lindau（VHL）综合征）］等。

（娄　莹）

五、常见内分泌性高血压：原发性醛固酮增多症

1.定义

原发性醛固酮增多症指肾上腺皮质自主分泌过多醛固酮，导致体内潴钠排钾，血容量增多，肾素-血管紧张素系统活性受抑制，临床主要表现为高血压和低血钾。

2.病因

原发性醛固酮增多症根据病因的不同可分为6类（表2-5）。

3.筛查

（1）筛查人群

1）持续性高血压（＞150/100mmHg）患者；使用3种常规降压药（包括利尿剂）无法控制血压（＞140/90mmHg）的患者；使用≥4种降压药才能控制血压（＜140/90mmHg）的患者及新诊断的高血压患者。

2）高血压合并自发性或利尿剂所致的低钾血症患者。

3）高血压合并肾上腺意外瘤的患者。

4）早发性高血压家族史或早发（＜40岁）脑血管意外家族史的高血压患者。

5）原发性醛固酮增多症患者中存在高血压的一级亲属。

6）高血压合并阻塞性睡眠呼吸暂停的患者。

（2）筛查前准备

1）尽量将血钾纠正至正常范围。

2）维持正常钠盐摄入。

3）停用对血浆醛固酮/肾素比值（aldosterone to renin ratio，ARR）影响较大药物至少4周，包括醛固酮受体拮抗剂（螺内酯、依普利酮）、保钾利尿剂（阿米洛利、氨苯蝶啶）、排钾利尿剂（氢氯噻嗪、呋塞米等）及甘草提炼物。

4）ACEI、ARB、二氢吡啶类CCB等药物需停用至少2周；但如服药时肾素活性＜1ng/（ml·h）或低于正常检测下限同时合并ARR升高，考虑原发性醛固酮增多症可能大，可维持原有药物治疗。

5）如血压控制不佳，建议使用α受体拮抗剂及非二氢吡啶类CCB。

6）如患者因CAD或心律失常等原因长期服用β受体拮抗剂，建议临床医师根据患者情况决定是否停药。

7）口服避孕药及人工激素替代治疗可能会降低直接肾素浓度（direct rennin concentration，DRC），一般不需要停服避孕药，除非有更好、更安全的避孕措施。

4.确诊试验

（1）盐水负荷试验：

试验前必须卧床休息1h，4h静脉滴注2L生理盐水，试验在早晨8：00～9：00开始，整个过程需监测血压和心率变化，输注前及输注后分别采血测血肾素、血醛固酮、血皮质醇及血钾。

生理盐水输注结束后血醛固酮＞10ng/dl为阳性结果，＜5ng/dl为阴性，5～10ng/dl为可疑。

禁忌证：血压难以控制、心功能不全及有低钾血症。

（2）卡托普利试验：

坐位或站位1h后口服50mg卡托普利，服药前及服药后1h、2h测定血肾素、血醛固酮、皮质醇。试验期间患者需始终保持坐位。

标准一：用药后血醛固酮水平下降幅度＜30%为阳性。

标准二：用药2h后血醛固酮水平＞11ng/dl为阳性。

禁忌证：对ACEI类药物过敏。

5.治疗

见表2-6。

6.原发性醛固酮增多症诊疗流程

见图2-2。

六、嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

1.定义

嗜铬细胞瘤（PCC）是起源于肾上腺髓质，副神经节瘤（paraganglioma，PGL）是起源于肾上腺外的交感神经链并具有分泌功能的神经内分泌肿瘤，主要合成、分泌和释放大量儿茶酚胺引起血压升高和代谢性改变等一系列临床症候群，并造成心、脑、肾、血管等严重并发症甚至死亡，二者合称为嗜铬细胞瘤和副神经节瘤（pheochromocytoma and paraganglioma，PPGL）。2017年WHO建议不再用恶性和良性分类，改为转移性和非转移性。在非嗜铬组织中出现了转移病灶称为转移性PPGL。

2.筛查人群

（1）有PPGL的症状和体征，尤其有阵发性高血压发作的患者。

（2）服用多巴胺受体拮抗剂、拟交感神经类、阿片类、去甲肾上腺素或5-羟色胺再摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂等药物诱发PPGL症状发作患者。

（3）肾上腺意外瘤患者。

（4）有PPGL的家族史或PPGL相关的遗传综合征家族史的患者。

（5）有既往史的PPGL患者。

3.临床表现

（1）血压变化：

高血压是PPGL患者的主要临床表现（90%～100%），可为阵发性（40%～50%）、持续性（50%～60%）或在持续性高血压的基础上阵发性加重（50%）。约70%的患者合并直立性低血压。少数患者血压可正常。

（2）三联征：

头痛（59%～71%）、心悸（50%～65%）、多汗（50%～65%）是PPGL患者高血压发作时最常见的三联征（40%～48%）。如患者同时有高血压、直立性低血压并伴三联征，诊断PPGL的特异度为95%。

（3）其他

1）心血管循环系统：发作时可有心悸、胸闷、濒死感，可伴发心律失常、心绞痛、急性冠状动脉缺血综合征，甚至低血压休克等。

2）消化系统：可有恶心/呕吐、腹痛、便秘、肠梗阻、胆石症等。

3）泌尿系统：常有血尿、蛋白尿、肾衰竭等。如为膀胱PGL则排尿时有高血压发作及儿茶酚胺增多的表现。

4）神经精神系统：头痛、失眠、烦躁、紧张焦虑，严重时可发生脑血管意外。

5）血液系统：可有发热、白细胞增多等。

6）内分泌代谢系统：可伴有糖、脂代谢紊乱，常有多汗、体重下降、代谢率增高等。

7）腹部肿物。

4.阵发性高血压鉴别诊断

见表2-7。

5.PPGL诊治

见图2-3。

（马文君）

七、主动脉疾病与高血压

（一）先天性主动脉缩窄

1.临床表现

主动脉局限性狭窄或闭锁。上肢高血压，而下肢脉弱或无脉，双下肢血压明显低于上肢［踝臂指数（ankle-brachial index，ABI）＜0.9］，听诊狭窄血管周围有明显血管杂音。

2.发病部位

常在主动脉峡部原动脉导管开口处附近，个别可发生于主动脉的其他位置。

3.基本病理生理

为狭窄所致血流再分布和肾组织缺血引发的水钠潴留和RAS激活，结果引起左心室肥厚（left ventricular hypertrophy，LVH）、心力衰竭、脑出血及其他重要脏器损害。

4.治疗

根据具体病情选择腔内治疗或开放手术。

（二）多发性大动脉炎

1.定义

大动脉炎（TA）是一种累及主动脉及其主要分支的慢性非特异性炎症，也可累及肺动脉及分支，引起相应部位血管的狭窄或闭塞病变，少数患者受累动脉可呈扩张性或瘤样改变。TA年轻女性多见，90%的女性患者30岁以前发病。

2.诊断标准

多采用1990年美国风湿病学会制定的TA诊断标准，该诊断标准包括6项：① 发病年龄≤40岁；② 患肢间歇性运动乏力；③ 一侧或双侧肱动脉搏动减弱；④ 双上肢收缩压差＞10mmHg；⑤ 锁骨下动脉或主动脉杂音；⑥ 主动脉及一级分支或上下肢近端的大动脉狭窄或闭塞，病变常为局灶或节段性，且不是由动脉粥样硬化、纤维肌性发育不良或其他原因引起。符合上述6项中的3项者可诊断本病。

中国医学科学院阜外医院参照既往研究提出了TA诊断的综合分型（表2-8）及阜外标准。

阜外标准：① 发病年龄≤40岁，女性多见；② 具有血管受累部位的症状和/或体征（受累器官供血不足、病变血管狭窄相关体征、急性期可出现受累血管疼痛和炎症指标明显升高）；③ 发现特征性的病变影像，这种病变影像综合分型包括病变部位和病变性质的组合，即任何一型或多型的病变部位加任何一型或多型的病变性质组合，需排除动脉粥样硬化、动脉纤维肌性发育不良、先天性动脉畸形、结缔组织病或其他血管炎等所致；满足以上3项，每项须符合其中至少1条。临床上该标准可能更实用。

3.辅助检查

（1）实验室检查：

红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）是反映本病病变活动的重要指标。血小板、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）、白介素（interleukin，IL）-6、RANTES等生物学指标也可能反映本病病变活动。

（2）影像学检查：

① 彩色多普勒超声；②多排CT血管造影（CTA）或磁共振血管造影（MRA）；③ 经动脉数字减影血管造影（digital substraction angiography，DSA）或选择性造影；④ 18F-氟代脱氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）正电子发射断层成像（positron emission tomography，PET）。

（3）炎症活动判断：

多采用美国国立卫生研究院提出的标准（即Kerr评分）。① 部分患者发病时可有全身症状，如发热、肌痛；② ESR升高；③ 受累血管有缺血与炎症表现，如患肢间歇性跛行、动脉搏动减弱或消失、血管杂音、血管痛、上肢或下肢血压不对称；④ 造影可见典型的血管损害。满足2项及以上初发或加重即可判断为病变有活动性。将TA患者分为活动组（Kerr评分≥2分）和非活动组（Kerr评分≤1分）。诊断TA的“金标准”是组织病理学检查，但仅有20%组织病理学显示处于病变活动期的患者临床表现上为活动期。

4.治疗

（1）非手术治疗

1）糖皮质激素：

对本病活动期首选的主要治疗药物，一般口服泼尼松每日30mg，早晨顿服，维持4周后逐渐减量。通常以ESR和CRP下降至正常为减量的指标，每月减5mg，减量后1周再复查ESR和CRP。如又明显上升，则需恢复至减量前水平。剂量减至每日5～10mg时，应维持至少3～6个月，方可尝试停药。如常规剂量泼尼松无效，改用每日1mg/kg，危重者可大剂量甲基泼尼松龙静脉冲击治疗，但要注意激素引起的不良反应。

2）免疫抑制剂：

与糖皮质激素合用能增强抗炎疗效，最常用的免疫抑制剂为环磷酰胺、硫唑嘌呤和甲氨蝶呤等。新一代的免疫抑制剂，如环孢霉素A、霉酚酸酯、来氟米特等疗效有待证实。在免疫抑制剂使用过程中应注意检查血、尿常规和肝、肾功能，以防止不良反应。

3）对症支持治疗：

包括降压、扩血管、抗凝、改善微循环等。对高血压患者应积极控制血压，以预防和减少高血压并发症。如阿司匹林75～100mg口服，每日一次，能部分改善因血管狭窄较明显所致的一些临床症状。

（2）手术治疗：

慢性期如血管阻塞危及脏器血运则需要选择血管重建治疗，主要包括经皮腔内血管成形术（percutaneous transluminal angioplasty，PTA）和血管内支架置入术。一般主张先行PTA，如失败才考虑行血管内支架置入术。血运重建治疗须炎症控制2个月以上。

TA累及冠状动脉保守治疗预后较差，多数患者死于心脏事件。CABG是有效方法，一般不宜使用乳内动脉或其他有可能受累的动脉，而尽可能全静脉化。近年来有开展经皮冠状动脉球囊成形术或支架置入术治疗TA累及冠状动脉的个案报道，近期疗效满意，但是中远期疗效尚不清楚。

TA累及瓣膜患者经心脏瓣膜置换术后瓣周瘘的发生率高，需严格把握手术指征。

（马文韬　邹玉宝）