第三节　真实世界研究在输血领域的应用

一、真实世界研究的基本概念

（一）真实世界数据的定义和特点

1.定义

所谓真实世界数据（real world data，RWD）是指研究数据来自真实医疗环境，反映实际诊疗过程和真实条件下的患者健康状况。不同组织或机构基于不同角度，对真实世界数据的定义描述存在差异，但本质相同。

2.特点

真实世界数据的来源非常广泛，既可是研究数据，如基于特定研究目的患者调查、患者注册登记（patient registry）、实效性随机对照试验的数据；也可是非研究性质的数据，如多种机构（如医院、医保部门、民政部门、公共卫生部门）日常监测、记录、储存的各类与健康相关数据，如医院电子病历、医保理赔数据库、公共卫生调查与公共健康监测（如药品不良事件监测）、出生/死亡登记项目等。真实世界数据强调真实环境下采集的数据，数据的产生和收集过程需要与实际临床医疗实践保持较好统一^［15］。

（二）真实世界研究的定义和特点

1.定义

真实世界研究（real world studies/real world research，RWS/RWR）是指基于真实世界数据，综合运用临床/药物流行病学、生物统计学、循证医学、药物经济学等多学科方法技术，整合多种数据资源开展的前瞻性或回顾性研究。

2.特点

真实世界研究的主要特点：①研究的实施地点以及干预条件为真实的临床实践环境；②受试者的选择一般不加特别的限制条件；③干预措施和临床实际一样，并可由患者和医师进行交流而改变干预方法；④研究需要良好设计，并记录患者（相对）长期随访结果。由于真实世界研究更多地考虑实际医疗环境，其研究结果外推性更佳。

3.真实世界研究的基本设计

真实世界研究的基本设计通常包括干预性和观察性研究。在真实世界条件下开展干预性研究的常见方式是对临床已使用的不同干预措施进行随机分组，在尽量贴近临床实际情况下对患者进行干预和随访，针对患者、临床医师或医疗卫生决策者有重要价值的结局进行评价。这种方式常被称为实效性或实用性随机对照试验（pragmatic randomized controlled trials，pRCT）。尽管在pRCT的设计中使用随机手段，但研究中患者所处的环境、干预实施和随访过程、数据和结局的收集方式尽可能贴近真实条件，满足真实世界研究的核心实质。故仍属于真实世界研究的范畴。真实世界条件下的干预性研究除pRCT外，还包括非随机的实效性试验、随机整群随机对照试验、自适应设计等其他设计。

观察性研究设计是在真实条件下收集相关数据（如患者登记、医院电子病历数据、医保数据和流行病学调查等），建立数据库，并针对具体研究问题，运用观察性设计，开展数据分析，是观察性真实世界研究的自然过程。真实世界研究中的观察性设计包括：横断面研究、队列研究（前瞻性、回顾性或双向设计）、病例对照研究及其衍生设计（如巢式病例对照、病例队列研究）等常用的设计类型。此外，一些更新的设计（如续断性时间序列）也被用于观察性真实世界研究。

（三）真实世界研究可解决的问题

真实世界研究最早提出是因新药和医疗器械Ⅲ期临床试验存在无法回答的临床诊疗和医疗管理决策问题。随着对真实世界研究的广泛运用和认识加深，其运用也进一步扩展和延伸，包括评估患者健康状况、疾病及诊疗过程、评估防治结局、评估患者预后与预测及支持医疗政策研究。目前国内真实世界研究主要应用于药械评价监管和中医药领域。

二、真实世界研究与输血医学

输血医学是以技术为基础的学科，除输血操作外通常与其他治疗或护理措施共同完成，血液制品的保存、管理也会影响其干预后效果。因此，在某些情况下不便采用传统临床试验开展评价。

真实世界研究环境无盲法限定，纳入患者标准宽泛，一定程度上可以解决复杂干预的实际问题。另外还具有覆盖人群广泛、研究周期长、对资源及成本要求相对较低等优势，可为作为传统临床试验的重要补充。传统临床研究与真实世界研究的比较见表5-8。

遗憾的是，目前真实世界研究在输血医学领域的应用还较有限，其原因可能是输血工作者对真实世界研究的概念、技术要求、评价标准缺乏理解和认识，缺少有成功开展真实世界研究经验的人员。在输血领域广泛开展真实世界研究还有很长的一段路要走。

三、真实世界研究案例

以术前输血的数据库研究为例，介绍如何从研究设计、暴露因素的定义和限制、结局变量的定义和限制、偏倚和混杂的处理等方面利用真实世界数据开展输血医学研究^［16］。

（一）研究背景

近期研究表明，术前输注≥4个单位的红细胞会使围手术期脑卒中或心肌梗死的风险增加2.5倍。但小容量输血（如1～3个单位）是否会增加这些事件的发生风险尚无研究证据。2015年，Whitlock等利用已有数据库开展不同容量红细胞输注的安全性研究。

（二）研究设计与方法

1.数据来源

本研究使用Premier（Charlotte，NC）数据库，其建立目的是开展医疗服务质量和使用的调查。该数据库涵盖了美国20%的出院记录，前瞻性收集包括出院档案数据和所有账单项目，如药物、实验室和其他诊断测试，及入院期间提供的具体服务。

2.研究队列

该研究纳入从2009年1月1日到2012年3月31日期间，年龄≥18岁并接受至少一次治疗或护理的所有住院患者。排除标准：①急诊或转诊患者；②主要诊断为颅内损伤或接受产科、心脏、颅内（包括腹膜静脉分流修改术）或主要血管手术的患者；③接受非手术操作（如插管、胸腔穿刺术、腰椎穿刺）的患者；④术后第2～7天接受输血的患者。

3.输血量的测量

从数据库中获取输血量的相关信息，对那些没有明确记录输注单位的患者（数据库记录为部分输注），四舍五入输注红细胞量至最接近的整数。同时记录自体、定向供体及全血输注量，并将其估算为红细胞输注量。

4.主要结局变量

本研究的主要结果是缺血性脑卒中心肌梗死、室性心动过速或房颤的复合结局指标，室性心动过速/室颤被作为心肌梗死的替代指标。出院诊断为脑卒中（ICD-9 433.x1，434.x1，977.02）、心肌梗死（ICD-9 410.x1）或室性心动过速/室颤（ICD-9 427.427.4x），或因上述原因30天再入院的患者，均被认为出现主要结局。入院时已经发生的缺血性脑卒中、心肌梗死、室性心动过速或心房颤动不计入结局事件中。

5.混杂因素

本研究的混杂因素包括：种族、心血管疾病风险程度、并发症、手术类型、医保类型（通过美国政府的医疗保险或医疗补助计划获取）、医院规模等。

6.统计分析

本研究采用层次logistics回归、亚组分析、倾向性评分及计算人群归因危险度的方法来分析红细胞输注量对结局事件的影响。

（三）研究结果

该队列最初纳入346家医院的1 583 819名患者，其中在手术当天接受输血的患者41 421名，最终发生脑卒中或心肌梗死的患者8 044名（患者基本特征和其他影响因素结果不在此处赘述，仅展示不同红细胞输注量对事件发生的影响结果）。

层次logistics回归模型在调整了并发症、患者疾病特征后发现，与不输注红细胞的患者相比，输注1个单位红细胞，脑卒中或心肌梗死的发生率增加1.33倍［OR=2.33，95%CI（1.90，2.86）］；输注2个单位红细胞，脑卒中或心肌梗死的发生率增加1.37倍［OR=2.37，95%CI（2.00，2.81）］；输注3个单位红细胞，脑卒中或心肌梗死的发生率增加2.13倍［OR=3.13，95%CI（2.28，4.31）］；输注≥4个单位红细胞，脑卒中或心肌梗死的发生率增加3.87倍［OR=4.87，95%CI（3.86，6.14）］（表5-9）。5种常见手术类型亚组分析的结果显示，不同手术类型的结果不一致且置信区间过宽（表5-10）。倾向评分匹配分析结果与层次logistics回归模型结果基本一致，与未输血患者相比，接受红细胞输注患者的脑卒中/心肌梗死风险更高（表5-9）。人群归因危险度分析结果显示红细胞输注造成脑卒中或心肌梗死发生的比例为2.4%（1.8%，3.0%），脑血管疾病造成脑卒中或心肌梗死发生的比例为9.4%（8.6%，10.7%），冠状动脉病史造成脑卒中或心肌梗死发生的比例为20.2%（18.5%，22.0%）。

（四）研究结论

这项近160万患者的观察性研究发现，围手术期红细胞输注量与围手术期缺血性脑卒中、心肌梗死或室性心动过速/室颤（作为冠状动脉缺血的替代）明显相关。但需要注意的是，由于输血导致脑卒中或心肌梗死发生的比例远小于其他共患疾病造成的风险。但对于严重贫血的患者来说，输血仍然是主要治疗方案。

（喻佳洁　李幼平）