第二节　循证医学在输血医学中的应用

一、输血医学实践的特殊性

与传统临床学科（如心脏病学、肿瘤学等）不同，输血医学作为一门学科，很大程度上是基于对各种急性疾病的治疗提供支持性干预措施。其实践过程常被纳入复杂的治疗或护理路径中，增加其临床评估的复杂性。

同时，血液成分本身复杂的生物学特性也增加开展临床研究的难度。例如，使用各种技术和储存介质制备红细胞浓缩物，不同公司使用不同的工艺生产静脉免疫球蛋白等，研究人员在设计时需考虑是否应只使用一种产品或制剂，或使用不同的制剂。因制备血液成分的方法不同对结果的影响，要求研究者在计划研究时，须仔细考虑产品是否足够相似或是否应纳入在同一研究中。

很多疾病治疗过程中都可能发生输血，如出现贫血或并发症，但因不同疾病出现输血及由于输血导致结局事件的可能性差异较大，很难针对不同病种评估输血干预效果。且需要更大的样本量和更可靠的结果来解释患者群体中的这些差异，也限制了小规模临床试验结论推广。

二、循证医学在输血医学应用中存在的问题

（一）个体化诊治与循证医学的矛盾

循证医学的证据多是基于人群的研究，考察治疗措施、诊断手段或危险因素等对研究群体的影响。但个体差异在生物群体中普遍存在，如：不同个体患同一种疾病有不同的临床表现；不同个体对相同治疗方案也可能出现不同的治疗反应。但对研究人群有效的治疗或诊断手段并非必然对每个个体有用，真实世界的患者很难符合相关研究的所有临床特征。因此，将群体研究结果用于个体患者必然带有一定的主观性，仍然很大程度上需要借助于医师的临床经验。

（二）输血工作者缺乏时间和精力进行循证临床实践

循证医学作为一门方法学，涉及许多临床医师并不熟悉的概念、术语和理论。正确掌握并熟练应用这些概念和理论对开展真正的循证临床实践尤为重要。但临床医师缺乏系统学习循证医学的资源和途径，且学习过程需花费大量时间和精力，客观上制约了循证临床实践的广泛开展。

研究表明，即使训练有素的循证医学专家，采用传统方式完成临床问题的转化、检索、评价和应用过程，也需花费很长时间（解决一个临床问题的平均至少耗时10～20分钟）。若采用循证临床实践的方式，繁忙的临床医师不可能有时间和精力真正将循证医学证据用于临床实践。为缩小研究与实践之间的鸿沟，让循证证据真正为临床医师所接纳，切实影响甚至改变临床决策，越来越多的“循证证据整合库”和“循证实践指南”应运而生。临床医师只有熟练掌握这些数据库或指南的检索和使用方法，才可能在有限时间中获取最佳循证证据，解决临床面临的棘手问题。

（三）客观环境限制循证证据的应用

循证临床实践还常常受到客观环境的限制或影响。如：上级医师或领导对循证医学缺乏认识，很容易妨碍循证临床实践的实施；尽管按循证医学方法查获诊治某种疾病的高质量证据，但因医保政策或其他客观原因导致无法实施该诊治措施。如内科医师最常见的情况是：循证检索到某种药物有高质量循证证据支持，很可能使患者获益；但当地医院无该药，或因医保政策所限，患者无法承担该药物的治疗费用。

对此，输血工作者应认识到循证证据只是为临床决策提供某种选择，最佳证据能否真正用于个体患者，必然受医师（或患者）主观因素及上述客观因素的影响，且不清楚这些影响是否必然改变患者预后。因此，面临这些客观限制时临床医师最好的方法是保持良好的心态，充分尊重患者的价值观和意愿，在客观条件具备的范围内尽可能指定最优化的诊治方案。

三、输血医学循证实践的具体步骤

2001年6月，美国血库协会（American Association of Blood Banks，AABB）出版《输血医学的循证实践》，系统介绍了如何在输血医学领域引入循证医学原则和方法，并为输血医学开展循证实践提供了研究方法和实践工具^［12］。与其他学科临床实践类似，输血医学的循证临床实践仍遵循循证医学实践的5个步骤。

（一）提出输血医学的相关问题

提出临床问题是循证实践的第一步，输血工作者需结合自己的专业知识、技能及临床经验，经过整理、分析及深入思考后将临床问题通过PICO原则有效地转化为可以回答的循证问题。在一般临床实践中，临床医师通常会从疾病的病因、诊断、治疗及预后等环节提出需要解决的临床问题。

例如，对于血小板计数偏低的患者来说，手术风险远大于计数正常的患者。因此，针对血小板计数偏低的患者通常会在术前进行血小板预输注以降低出血风险。但是不是所有手术前都应进行血小板预输注呢？如果需要进行预输注，如何确定相应阈值呢？有没有血小板预输注的替代治疗方案呢？我们以第一个问题为例，采用PICO原则将其转化为研究问题：①P（patients/population）：所有接受包括侵入性在内手术且血小板计数低的患者；②I（intervention or exposure）：手术前接受血小板预输注；③C（comparison）：手术前未接受血小板预输注；④O（outcomes）：手术后七天内出现与手术相关大出血的人数。

（二）证据检索

证据检索时应基于研究问题类型，选择恰当的数据库，优先考虑经专家筛选、根据证据的科学性和临床重要性建立的循证医学网上信息资源。Brain Haynes等分别于2001、2007、2009和2016年提出了证据资源的“4S”“6S”和“5S”金字塔模型，每个“S”代表一种资源类型，从Systems开始，自上而下依次检索相应的数据库资源，最后考虑Studies（图5-4）^［1］。

1.计算机辅助决策系统（system）

将医院信息系统与循证知识库整合，主动向医师提供循证的诊断、治疗、护理、药物及其他与患者安全相关的重要信息。其优点在信息高度整合，并主动推送信息，不足在于尚处于探索阶段，还未能广泛使用。目前应用的计算机辅助决策系统有EBMeDS、Provation MD、Zynx-Care。

2.循证知识库（summaries）

是基于不同临床主题的证据总结，通常会按照PICO原则分解临床问题，由检索专家完成相关文献的检索，方法学专家完成文献质量的评价，然后由临床专家撰写并给出分级推荐意见。故这类数据库检获的证据通常可直接用于临床。此类资源快捷易用，随时更新；但覆盖面小/主题面窄（需逐渐完善），费用高，存在潜在利益冲突。目前常见的证据整合库有Best Practice、Clinical Key、Essential Evidence Plus、Up To Date。

3.基于证据的推荐（指南）（synthesis/synopses）

对系统评价和原始研究证据的简要总结，及专家对证据质量和证据结论的简要点评和推荐意见，通常表现形式是期刊、临床实践指南等。但相比整合数据库证据内容较零散，通常未给出分级推荐意见，需专业循证医学知识才能正确解读检索结果。常见检索途径有ACP Journal Club、EBM系列期刊、国际指南协作网G-I-N、美国国家指南数据库NGC（已暂停）、NICE Guideline等。

4.系统评价（systematic reviews）

基于原始研究的系统评价（包括定量系统评价和定性系统评价），该类证据数量较多、报告冗长、质量参差不齐，需使用者自己判断其质量。常见的检索途径有Cochrane Library-CDSR、Cochrane Library-DARE及各种医学期刊上的系统评价。一般来说，Cochrane针对不同疾病设有相应系统评价工作组和图书馆，研究者可直接根据关注疾病类型检索，但因输血涉及多病种，很难采用病种的方式进行快速检索。

5.原始研究（studies）

即研究者直接收集和分析一手数据所获证据，常见的原始研究类型包括：随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）、非随机对照试验（non-randomized trials）、队列研究（cohort study）、病例对照研究（case-control study）、横断面研究（cross-sectional study）等。此类证据数量庞大，质量参差不齐，需使用者自己判断其质量。常见检索途径有PubMed、Embase、Cochrane Library-CENTRAL等。

6.输血医学常用检索资源

（1）英国国立卫生服务系统输血与移植研究所（NHS Blood and Transplant，NHSBT）：

2009年，NHSBT建立了系统评价倡议机构（Systematic Review Initiative，SRI），旨在为输血医学的实践生产高质量证据。2009年，成立输血证据图书馆（Transfusion Evidence Library，http：//www.transfusionevidencelibrary.com/），收录与输血医学相关的系统评价、随机对照试验和经济学评价研究，是Cochrane协作网认证目前唯一基于证据的输血医学资源。

（2）英国输血和组织移植服务专业咨询委员会（Joint United Kingdom Blood Transfusion and Tissue Transplantation Services Professional Advisory Committee，JPAC）：

旨在为英国输血服务机构制定并提供详细的服务指南，2002年推出网站服务，提供发布各种JPAC出版物。（https：//www.transfusionguidelines.org/）

（3）美国血库协会（American Association of Blood Banks，AABB）：

该协会成立于1947年，以提升血液及细胞制品质量和临床医疗规范为主要内容，以推动输血医学及细胞治疗发展为目标，涵盖采集、处理、储存及发放的全方位高标准认证。（http：//www.aabb.org/Pages/default.aspx）

（三）证据评价

1.评价证据的基本原则

循证医学中的证据评价通常包括评价临床证据内部真实性、临床重要性（结果是否具有临床的实际应用价值）和外部真实性。研究问题不同，证据质量评价的内容也有所差异，见表5-2^［2］。

（1）文献的内在真实性：

内在真实性是评价研究证据的核心，是指研究结果能否或在多大程度上反映真实情况。文献的内在真实性（internal validity）指该文章的研究方法是否合理、统计分析是否正确、结论是否可靠、研究结果是否支持作者的结论等。如果一篇文献内在真实性有缺陷，则无须谈论其他方面的价值。

（2）文献的临床重要性：

临床重要性是指研究结果是否具有临床应用价值。评价研究结果的临床价值主要采用一些客观指标，不同研究类型其指标不同。以评价治疗性研究证据为例，常用的评价指标有：①相对危险度（relative risk，RR），即治疗组相对对照组的危险度；②相对危险度减少（relative risk reduction，RRR），即与对照组相比，治疗组疗效或不良事件减少的相对数；③绝对危险度的减少（absolute risk reduction，ARR），即治疗组和对照组疗效或不良结果事件的绝对差别；④需要治疗的人数（number needed to treat，NNT），即为了预防1例不良结果事件需要治疗的患者数。此外，还应给出置信区间（confidence interval，CI）来表示估计值的精确度。

诊断性研究中一般采用敏感度（sensitivity，SEN）、特异度（specificity，SPE）、准确度（accuracy，ACC）、阳性和阴性预测值（positive/negative predictive value）、似然比（likelihood ratio，LR）及受试者工作特征曲线（receiver operator characteristic curve，ROC曲线）等指标来判断其是否具有临床价值。预后研究中常采用治愈率（cure rate）、病死率（case-fatality rate）、缓解率（remission rate）、复发率（recurrence rate）、致残率（disability rate）、生存率（survival rate）、潜在减寿年数（potential years of life lost，PYLL）和伤残调整寿命年（disability adjusted life year，DALY）等指标。

（3）文献的适用性：

也称为外部真实性（external validity），指结果外推到其他人群的能力。在治疗性研究中适用性评价包括实际治疗患者情况与研究证据中患者情况是否相似？治疗措施可否可行？所选治疗措施的利弊和成本如何？

20世纪五六十年代社会学家首先提出对研究的真实性分类，被医学研究人员借鉴后提出控制系统误差以提高研究的真实性（validity），减小随机误差以提高研究的精确性（precision）。随机误差由个体差异和事件发生的概率造成，任何研究皆有，无法完全消除，可用统计学方法判别；系统误差理论上不应该出现，但因对研究控制不严发生，可减小和消除。故研究人员把主要精力放在控制系统误差，即偏倚。

2.证据评价的具体方法

（1）明确临床研究的类型：

不同临床问题最适用研究设计方案不同，评价前应首先明确研究问题和所采用的设计方案。例如：病因性研究应首先考虑队列研究和病例对照研究，其次是横断面研究；诊断准确性研究应考虑随机对照试验和横断面研究；治疗或预防性研究应首先考虑随机对照研究，其次是非随机对照试验和队列研究；预后研究应首先考虑队列研究，其次是病例对照研究。常见研究设计的定义和特点见表5-3。

（2）选择合适的评价工具：

因临床研究的问题、试验设计不同，其标准评价内容和侧重点也不同，需根据循证医学的原则和方法针对性评价相关证据。评价内容主要包括方法学质量评价和报告质量评价，不同研究类型常见的质量评价工具见表5-4。

（四）证据运用

在评价证据的真实性、重要性和适用性，找出当前可得最佳证据后，整合患者具体临床情况和临床技能经验，尊重患者及其亲属对干预措施的选择和意愿，再做出临床决策，指导输血实践。

传统输血医学实践中临床工作者将输血的利害关系告知患者，签署输血知情同意书，由医师为患者选择输血方案。但输血措施的选择直接与患者预后相关，且输血后果和风险难以预料，医务人员必须和患者进行沟通，向患者提供有关输血的最佳方案和可能发生的问题，让患者及其亲属共同参与决策。此外，医师在将最佳临床证据用于每位具体的患者时，必须因人而异，根据患者的疾病特点、人口学和社会经济学特征和应用该干预措施的可行性灵活决策，切忌生搬硬套外部证据。

（五）后效评价

经过上述4个步骤，评价结果为最好证据则可结合临床经验与患者意愿进行应用，做出临床治疗决策，并对应用效果进行监测和评价。若应用效果好，则可用于指导进一步的临床输血实践；如评价结果不理想，应具体分析原因，找出问题，再针对问题进行新的循证研究和实践，不断去伪存真，改进输血实践。

四、循证医学在输血医学实践与研究案例

本节根据循证医学的实践模式，以“查证用证、创证用证”分别为例，列举循证医学在输血医学的具体实践及研究。

（一）查证用证

实例1：术前贫血的处理　贫血在术前患者中较常见，目前临床上对此类患者主要以输血纠正贫血或不干预直接手术为主。那么对接受择期手术的术前患者（人群），主动采取补铁或服用促红细胞生成药物的方法是否能有效降低术中及术后风险呢？

案例来源^［12］：

1.确定研究问题

根据PICO原则将上述问题转化为临床问题P（patients/population）：择期手术有术前贫血的患者，择期手术类型包括所有可能导致失血恶性肿瘤（胃肠道或泌尿生殖系统肿瘤）、非恶性肿瘤、术中出血风险高的手术。①I（intervention or exposure）：I1（干预1），补铁（口服/静脉）；I2（干预2），促红细胞生成药物；I3（干预3），补铁（口服/静脉）+促红细胞生成药物。②C（comparison）：无治疗、安慰剂或标准护理。③O（outcome）：O1（结局1），主要结局指标：全因死亡率、贫血相关缺血时间（如：急性心肌梗死、急性缺血性脑卒中、急性肾损伤、急性肠系膜缺血、急性周围血管缺血等）；O2（结局2），次要结局指标：住院时间、感染（包括伤口感染、尿道感染、呼吸道感染、肺部感染等）、红细胞利用情况、血栓发生率。

2.收集和检索最佳证据

系统检索MEDLINE（PubMed interface）、EMBASE、Cochrane Library、the Transfusion Evidence Library及国际指南网站。采用主题词和自由词相结合的检索策略，检索主题词包括：Preoperative Period，Preoperative care，Anemia，Iron，Iron Compounds，Erythropoietin，Meta-Analysis，Systematic review，Guideline等。

3.证据质量评价

首选纳入临床实践指南，采用AGREEⅡ（appraisal of guidelines for research&evaluation，AGREE）工具评价资料；其次纳入系统评价，采用AMSTAR（assessment of multiple systematic reviews）工具评价质量。若缺乏上述高级别证据，则逐级纳入较低等级证据（如随机对照试验、观察性研究等）。

4.临床证据

共检获系统评价及指南97个，其中符合该研究问题的临床指南2个，经质量评价后高质量指南1个，本部分将基于高质量指南回答上述研究问题。①与无干预措施、安慰剂或常规治疗比较接受择期手术的患者补铁有效性及安全性如何？1项非随机前瞻性研究显示，全髋关节置换手术患者在术后采用胃肠外补铁安全有效，红细胞输注减少。3项将拟行结直肠或腹部大型手术的结直肠癌伴缺铁性贫血患者随机分配到口服或静脉补铁、安慰剂或常规治疗组的对照试验显示，补铁安全有效，红细胞输注减少。1项非随机研究比较了接受结直肠癌手术患者口服柠檬酸亚铁钠与未服用柠檬酸亚铁钠的疗效。总体而言，与对照组比较，补铁组的输血患者减少了19.6%。建议对拟行择期手术的缺铁性贫血成人患者实施术前补铁。②与无干预措施、安慰剂或常规治疗比较接受择期手术的患者服用促红细胞生成药物有效性及安全性如何？美国1项接受全髋/膝关节置换患者的队列研究和意大利1项接受心脏手术患者的随机对照试验显示，使用红细胞生成素组与未使用组比较，术后红细胞输注需求减少。2项随机对照试验的Meta分析显示，使用红细胞生成素对于45天病死率［RR 0.93，95%CI（0.43，2.01）］、AMI［RR 0.92，95%CI（0.39，2.14）］、肠缺血［RR 0.50，95%CI（0.09，2.71）］、急性肾损伤［RR 2.00，95%CI（0.18，21.94）］或血栓栓塞事件［RR 0.39，95%CI（0.09，1.66）］均无作用。故不建议术前常规使用促红细胞生成药物。③与无干预措施、安慰剂或常规治疗比较接受择期手术的患者采用补铁+促红细胞生成药物有效性及安全性如何？基于17个相关随机对照试验的系统评价结果显示，围手术期联合使用铁剂和促红细胞生成药物减少了需要输注红细胞患者的比例，但并非所有使用促红细胞生成药物的试验都能取得该效应。对于其他临床重要或关键的结局，如全因死亡率、贫血相关缺血事件和血栓栓塞事件，由于事件数量太少和结果的变异性太大，未见有统计学意义和临床相关性的差异。故指南建议仅对拟行择期大型骨科手术、Hb＜130g/L的成人患者，考虑联合使用铁剂和促红细胞生成药物。

（二）创证用证

实例2：心脏疾病患者在非心脏外科手术中应该采用限制性输血，还是非限制性输血策略？

英国目前约有700万心血管疾病患者，是住院患者的主要来源之一。观察性研究结果显示急慢性心血管疾病患者手术预后较差可能与贫血相关（但关联性尚不确定）。针对贫血住院患者，目前指南推荐采用限制性输血策略（血红蛋白的输血建议阈值为70g/L）。但因心血管疾病患者因其心脏更易受冠状动脉有限供氧的影响，对此类患者应该选用何种方式的输血策略呢？由于目前尚无针对此类患者的系统评价，故决定基于已发表的随机对照试验，开展新的系统评价。

案例来源^［13］：

1.确定研究问题P（patients/population）

年龄在18岁以上患有心血管疾病且接受非心脏外科手术的患者。

（1）I（intervention or exposure）：

基于血红蛋白浓度（包括血细胞比容）的输血阈值指导异基因输血措施。

（2）C（comparison）：

较高的血红蛋白浓度或血细胞比容的输血措施。

（3）O（outcome）：

30天病死率，心血管事件。

（4）S（study design）：

随机对照试验。

2.文献数据库检索

文献数据库检索CENTRAL（Cochrane Library）、Medline、EMbase、CINAHL、LILACS、Transfusion Evidence Library及Web of Science。此外还检索了5个临床试验注册平台，包括Clinical-Trials.gov、WHO临床试验注册平台、ISRCTN、欧盟及香港注册平台。

共检获9 462篇文献（含283篇正在进行中的随机对照试验），根据纳入排除标准筛选后最终纳入11个随机对照试验，总样本量为3 033人。表5-5总结了纳入研究的基本特征。

3.纳入研究质量评价

该研究采用Cochrane系统评价手册中的偏倚评价工具对纳入随机对照试验进行偏倚风险评价，评价内容包括：①是否采用合适的方法生成随机序列；②是否对随机序列进行分配隐藏；③是否对患者及医务人员采用盲法；④随访数据是否完整；⑤是否存在选择性报告；⑥其他偏倚；⑦是否描述如何评价心血管事件；⑧对新发心血管事件是否有明确定义。

不同结局事件的质量采用GRADE（grading of recommendations，assessment，development and evaluations）证据质量评价标准，对可能降低随机对照试验证据质量的因素进行逐一分析，包括：偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚。

4.统计分析

由于存在临床异质性，采用随机效应模型进行Meta分析，合并结果用相对危险度（RR）及其95%的置信区间表示。非参数分布数据用中位数和四分位间距表示。

临床异质性包括考虑参与者特征（如急性冠脉综合征与慢性心血管疾病）和临床环境（重症、骨伤与急性冠脉综合征）。对慢性心血管疾病患者进行了亚组分析，排除包括急性冠脉综合征患者在内的试验。

5.研究结果

（1）30天病死率：

纳入11个研究均报道了30天病死率，Meta分析结果显示：非限制性输血组和限制性输血组的病死率无统计学差异［OR=1.15，95%CI（0.88，1.50）］。对按心血管疾病分层的研究开展亚组分析，结果仍无差异，Meta分析结果见图5-5A。

（2）心血管事件发生率：

9个研究报告了新发心血管事件，但研究间对心血管事件的定义不同。Meta分析结果显示：与非限制性输血组相比，限制性输血组新发心血管事件的风险增加，为对照组的1.78倍［OR=1.78，95%CI（1.18，2.70）］。Meta分析结果见图5-5B。

（3）急性肺水肿：

4个研究报告了急性肺水肿事件，Meta分析结果显示：非限制性输血组和限制性输血组急性肺水肿发生率无统计学差异［OR=0.63，95%CI（0.22，1.81）］。

具体质量评价结果和结果概要见表5-6。

6.结论

多数已经开展与输血阈值相关的研究结果提示与非限制性输血相比，限制性输血不会增加结局事件风险，但提示该结论在高风险人群中应用时需谨慎。对已患心脏疾病的患者来说，限制输血策略可能不如开放输血策略更安全，可能会增加急性冠脉综合征的风险，研究建议对急慢性心血管疾病患者使用更宽松的输血阈值（＞80g/L），直到在该患者人群中出现更多不同结论的高质量随机试验。

（三）证据转化

2010年第63届世界卫生大会（World Health Assembly，WHA）63.12号决议《血液制品的可得性、安全性与质量》对推行全面患者血液管理（patient blood management，PBM）提出了明确要求。2011年WHO血液安全全球峰会（WHO Global Forum）定义PBM为“以患者为中心，采用EBM证据和系统方法，使患者管理最优化、输血质量最优化、医疗效果最优化。其目的是通过安全合理使用血液及血液制品，最大程度降低不必要的血液制品暴露，最终改善患者预后与转归。”

2019年，JAMA出版了由国际输血行业的多个学术组织合作制定基于证据的患者血液管理国际共识^［14］，成为目前参与组织最多、纳入证据最完整的患者血液管理实践指南。该共识借鉴国际指南标准制定流程，建立了由23名成员组成的科学委员会。科学委员会按照循证输血决策过程的要求，首先采用PICO原则构建了17个研究问题，再通过系统检索、证据质量评价、数据合成等过程完成基于研究问题的证据总结表和推荐意见。188名专家在此基础上最终提出针对患者血液管理的10条临床推荐和12条研究推荐。输血工作者可根据临床具体患者、问题，借鉴指南意见。具体问题及推荐见表5-7。