第四节　迈向精准输血医学新时代

要阐明迈向精准输血医学新时代，首先要了解精准医学发展的背景，早在1997年，Wasi P（瓦西）在《人类基因组学对健康的启示》一文中首次出现“精准医学”一词；2011年美国学术界正式提出了“精准医学”的概念；2015年1月，美国时任总统奥巴马在国情咨文演讲中提出了全美的精准医学计划（precision medicine initiative）。精准医学这一新的概念迅速席卷全球医学界，同年3月我国也开始制订具有我国特色的精准医学计划^［24-25］。虽然，目前精准医学尚未广泛普及，但是作为精准医学的源头，输血医学在未来发展的道路上终将被“精准”方向所引领。

一、精准医学的概念与内涵及意义

（一）精准医学的概念

对精准医学概念的界定，目前尚未见有对此作出的明确报告，只能根据查到的资料^{［24，25］}，对精准医学概念初步作探讨性概括为：精准医学是应用现代人类遗传学理论和技术、生物医学检测及其方法，分子影像技术、生物信息与互联网及大数据应用技术等，结合患者个人遗传信息、临床诊断和生理状态以及医师经验为依托，并遵守节省医疗资源和减轻患者经济负担的要求，为患者制订出个性化、量体裁衣的最佳预防和治疗方案。简要概括地说，精准医学是一种应用现代生物医学与相关科学理论和技术及其他相关学科交叉融合，并将患者个体基因、环境与生活习惯差异综合考虑在内的疾病预防与处置的新兴医学模式和手段。

（二）精准医学内涵与意义

对精准医学的内涵，目前我们只能根据现有相关研究报告^［26］，简要地概括为：①以预防为主，研究治病于未病，防病于未然；②分子标志物的研究、应用、融合多学科新技术，为发现各种疾病特异性强的新型诊断和预后标志物；③进一步完善分子影像学和病理学技术及其精准分析诊断；④掌握生物技术与医学信息、互联网、智能化与大数据应用技术；⑤临床精准判断和治疗等。精准医学的内涵，它将改变目前临床疾病预防与治疗模式、疾病分类类型、诊疗路径、规范指南的标准，并将推动一批新兴医药产业的变革和产生，也将深刻影响包括输血医学在内各个医学亚学科的变革和大步发展，为医学科学在科学发展中占领制高点提供历史新机遇，更为人类健康事业带来历史性变革。

二、精准输血医学的概念与内涵及意义

（一）精准输血医学的概念

随着精准医学概念的问世，必然影响和推动输血治疗的理念与技术的演变，精准输血医学就是随之而产生的。但是精准输血医学的概念怎么界定合适呢？我们目前只能依据对“精准医学”概念的理解作初步界定，来推演提出如下初步探讨性建议：精准输血医学坚持以患者为中心，是在输血医学基础理论引领下，遵循循证医学的原理和方法，应用现代相关多学科交叉新理论、新技术、新方法，包括基因组学、蛋白组学、影像技术、智能化技术和生物医学信息互联网及大数据和智能化应用技术等，紧密结合患者个体遗传信息、生理状况与临床数据以及医师的经验综合在内，为患者输血治疗制订最佳的个体化科学方案，最终使输血达到“安全”“高效”“节源”和“减负”的目的。这是顺应新时代赋予输血医学的新使命，也是21世纪科技革命给予输血医学更好、更快发展的历史新机遇。但是，至今关于精准输血的文献还很少，我们对整个系统的梳理亦不够完善，目前仅有文献只在血型基因分型和配型以及红细胞输注前的精准评估和输后的精准评价两个方面。我们坚信，以上对精准输血医学的概念的概括绝不仅仅限于此，未来的精准输血还应该体现更多的学术领域并不断深化。

（二）精准输血医学的内涵与意义

了解目前精准医学的内涵，我们也只能对精准输血的内涵提出以下探索性建议：①以临床输血治疗发展需求为导向，大力加强输血基础性研究，提出能适应精准输血医学发展的要求，不断为临床提出有引领性和推动性的基础研究成果；②加快研究与推广血型基因分型和配型；③提供基因型全血、成分血及其他输血治疗制品；④研究输血前精准评估、输血后疗效和不良反应的精准评价指标和方法，稳妥地推广“血液疗法”和深入研究其精准适应证作用机制；⑤智能化生物信息互联网和大数据技术应用；⑥在中国还要着眼开展输血医学，特别是临床输血治疗中探讨中西医结合的方向性课题等。从以上精准输血医学内涵可表明其重要意义：①引领和拓宽对输血基础研究的方向、广度特别是深度；②改变临床前精准评估是否输血与需要输注制品的种类、剂量和时段；③进一步明确和精准评价输血治疗中和输注后疗效、不良反应的特异标志物及其发生机制和防治举措；④更加完善和规范采供血和临床输血单位各项管理法规、制度、指南标准，以及职能的更新；⑤强力促进血液代用品和各种干细胞诱导的人工血细胞的研究与应用，进一步促进“血液疗法”和“实体器官移植”等领域的研究和发展以及所需相关新制品的研发与产业化等。这将为创建新型并有东方特色的输血医学新体系提供有利条件、新模式和历史新机遇。

三、精准输血医学时代的新展望

（一）推动输血基础研究新发展

如上所述，精准输血医学时代必将大力推动输血基础研究有针对性的新发展，例如：采用何种更有效的方法防控输血相关感染性与非感染性风险；血细胞保存损伤对临床输血疗效与安全的影响；如何实施精准输血中个体化、科学化合理输血，特别是与人类种族遗传密切相关的新血型系统抗原的研究等问题值得输血工作者引为历史重任，并作为当务之急以创新思维进行开创性研究。感染性输血风险的防治近几十年来有很大地进展（详见第七十九章输血感染性风险与防治），但是新传染源仍不断增加。威胁人类生命健康十分严重的新型冠状肺炎病毒能否通过血液传染？答案仍然是谜。各种感染源的感染机制值得深入研究；输血前精准评估和输后不良反应精准评价的特异性标志物亦应该加速研究；血液代用品与其他新型制品及其产业化，应大力研发。例如，首先，转基因红细胞的研发。2003年8月《自然-生物技术》杂志报告了Muzykantov研究团队在动物模型中发现了红细胞与组织型纤溶酶原激活物（tPA）结合后可以用于血栓治疗，对治疗心肌梗死和脑梗死等重大血栓性疾病有巨大潜力^［26］；2009年PNAS上报告了美国怀海德研究所对红细胞进行遗传和酶化修饰改造后，可延长红细胞的寿命，并成功地把红细胞作为靶向性携带药物的载体^［27］，开发出有众多治疗价值的新型药物；1891年，美国医师William Coley（威廉·库里）最先尝试肿瘤的免疫疗法，经过多年的研发和临床转化，而CAR-T产品是血液中白细胞的基因改造产物用于临床的成功案例；2017年8月30日，美国FDA已经正式批准了全球第一个基因治疗产品投入临床试用。其次，经过基因工程改造的血小板也用于癌症的免疫治疗，基因改造成功让血小板产生PD-1受体，最终通过激活CD8⁺T细胞，用作癌症的免疫治疗^［28］。（详见第七十三章免疫细胞治疗）。此外，对临床输血有转型意义的“血液疗法”，大量的应用结果表明对众多拟难性、遗传性和精神性疾病治疗有显著或不同程度的疗效，减少了患者难忍的诸多痛苦；但目前为止，对各种“血液疗法”的作用机制大多还是不能或难以阐明，进一步开展应用和作为科学疗法尚得不到普遍认可，这就需要输血基础研究者和临床医师共同协力研究；不同献血者的血液及捐献频率差异及其所得到的血源质量的差异，亦值得深入研究。

综上所述，精准输血时代给从事输血基础研究的工作者带来了历史性担当和挑战。

（二）促进临床输血治疗的新变革

1.输血适应证的精准定位

尽管输血经历了多次临床变革，但直到现在支持最佳输血方案的证据仍然非常有限。临床上要求严格掌握输血适应证，判断患者的病情只有输血才能缓解后再进行输血治疗，其难点在于精准定位输血适应证。近年来关于输血适应证的研究有很多，分别涉及不同的成分血、检测指标、疾病种类、患者个体化信息等。

输血医学本身是一个动态发展的领域，在各国的临床输血指南中有相关规定，但因为还不够全面和完善，所以会不定期进行更新。关于输血适应证，最近已经有部分研究改变了输血指南的范例，治疗性输血的适应证将逐步扩大和准确。例如，2016年美国AABB官方经过大量临床输血数据调研后，在JAMA上发布了一项关于临床患者红细胞限制性输注的新指南，建议把血流动力学稳定的成人患者（包括重症患者）的血红蛋白阈值从100g/L调整到70g/L，骨科和心脏手术患者的血红蛋白阈值为80g/L^［29］。小儿创伤大量输血也被作为重要的输血适应证进行研究，针对小儿受血者开展个性化的目标导向疗法，通过临床检测指标提示开始和停止大量输血方案，从而减少输血的不良后果并改善预后。针对输血救援，美国军方还提出了针对战伤救治时的限制性输血策略（restrictive transfusion strategy），即当Hb＜70g/L时输血并将血红蛋白维持在70～90g/L，并根据伊拉克和阿富汗战争救援数据的回顾性分析结果，支持红细胞∶血浆∶血小板为1∶1∶1输注策略，从而有效避免稀释和消耗性凝血病与血小板减少症，这些经验开启了严重创伤救治的新思路^［30］。也有文献报道，在急性失血期患者的血红蛋白浓度大多保持不变，从患者血液管理的角度出发仅把血红蛋白的阈值作为判定输血唯一的依据并不科学^［31］，有待深入研究。

与开放性输血相比，临床上越来越多的证据支持限制性输血策略，已经制订了相关指南并已经将其应用到临床实践中，以达到红细胞、血小板、血浆和冷沉淀的最佳成分血输注。指南中有涉及输血阈值、预防使用最大存储时间等概念。相关的患者血液管理计划，均以通过限制临床实践中的输血来实施患者安全原则。关于输血的适应证不再固定，必须根据患者当时的临床状况随时调整，同时还必须考虑到患者先前所存在的基础疾病等一系列问题。

2.血型匹配转为基因型匹配

传统的抗原抗体血型匹配转为基因型匹配是精准输血的精髓之一。血型基因决定了血型的表型，基因型匹配可以从根本上提高血型匹配的精准度。21世纪诞生的血型基因组学，是在基因组水平上研究血型多态性的分子基础，发展出一整套以DNA为基础的血型基因分型技术。从技术角度而言，是基因检测技术的发明应用使血型的检测发生了深度的变化，不再只关注细胞表面抗原。目前临床上，基因分型已经成为疑难血型鉴定的“金标准”。Rh血型是除了ABO血型外最复杂的血型系统，自从发现Rh表型同型的输血可以产生同种免疫抗体，直接颠覆了自1939年以来沿用至今的Rh同型输血原则，而更为精准的Rh基因型匹配输血势必得到迅速地推广和应用。

基因组测序的输血时代的到来，使关于输血的研究也已经不再停留在传统的血型血清学检测基础上。电子配血也在向基因型转变。据Lancet Haematology报道，哈佛大学的William J Lane博士与科学家们合作建立了一个数据库，并研发了一款基于全基因组测序的血型分型的新算法——BloodTyper，可直接从基因组序列中快速准确地预测一个人的血型抗原谱^［32］。哈佛医学院Green教授评价该发明的益处是利用基因组测序确定需要稀有血型的潜在输血接受者和能够安全提供血型的个体。遗憾的是，目前已知的血型基因结构的资料信息主要来自西方人种，而我国各民族、地区的血型基因结构和特性还缺乏系统的研究，未来关于基因库的建立任重而道远。

3.加速基因重组血液产品的出现与发展

科学家们一直在开展“万能血”的研发，伴随基因技术的革新，新型基因型产品应运而生。临床用量最大的血液制品就是人血白蛋白，目前供应临床的人血白蛋白主要是通过人源血浆中分离纯化而得来的。虽然基因重组人血白蛋白在国内外已经研制成功并商业化量产，但是由于目前基因技术的限制，依然未能达到替代人血白蛋白的程度。无可否认，基因重组人血白蛋白的成功为其他的基因血液制品开通了全新的道路，开启了多种成分血的转基因产品的研发。

把患者的免疫细胞进行基因改造，用于治疗血液和骨髓癌的患者。但由于其价格高昂且存在严重副作用的风险，业界还存有争议。细胞治疗转基因产品的研发改变了癌症治疗的窘境。

4.推进血液疗法的不断拓展

人类史上血液疗法的开端从15世纪后期放血疗法的兴起开始，血液疗法本身并不是一个新的概念，广义上包含放血疗法、血液净化、血液稀释、血浆去除或置换、血细胞单采或置换、辐照血液疗法、细胞治疗、高压氧舱吸氧疗法等。无论是传统疗法的新用途还是新疗法的研发，这些血液疗法的应用开发使得输血为临床治疗增加了一种新的途径。

从1893年，美国纽约骨科医师William Coley发现术后化脓性链球菌感染可使肉瘤患者肿瘤消退，揭开了肿瘤免疫疗法的序幕，到2017年日本开展胰腺癌患者树状细胞疫苗的临床试验，免疫细胞治疗经历了从无到有的过程。肿瘤免疫细胞疗法被称为医学界一个创举，2013年被《科学》杂志评为十大科学突破之首，2018年诺贝尔医学或生理学奖颁给了美国科学家James P.Allison（詹姆斯·艾利森）和日本科学家Tasuku Honjo（本庶佑），以感谢他们对肿瘤免疫细胞治疗领域的贡献。干细胞治疗中的间充质干细胞（mesenchymal stem cell，MSC）治疗目前备受青睐，尝试用于治疗相关疾病，包括免疫调节治疗、骨和软骨的替代治疗、心肌替代治疗以及其他神经和组织退行性疾患。此外，造血干细胞治疗是目前最为广泛认可并施行的新疗法，随着干细胞向成熟细胞分化诱导的研究日益成熟，人们期望献血和组织器官捐献可以被个性化的细胞治疗来替补（详见第七十四章免疫细胞治疗）。

值得一提的是拥有百年历史的血浆疗法。众所周知，血浆输注可能让受者暂时获得来自他人的抗体，但由于获得性抗体持续时间短，治疗时需反复注射。1918年，流行性感冒大暴发期间，缺乏相关的疫苗和药物，血浆输注用于预防麻疹和细菌性肺炎等传染病。1935年，治愈后患者的血浆用于阻止麻疹疫情的传播。2002年严重急性呼吸综合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）以及2014年西非埃博拉出血热疫情发生期间，幸存者血浆都曾被用来治疗其他患者。2020年新型冠状病毒肺炎疫情期间，我国在部分新型冠状病毒肺炎患者中也使用了该传统疗法，取得了一定的疗效。其他血液疗法诸如血浆与血细胞置换或去除、富血小板血浆治疗等均在临床获得了不同程度的效果。

5.加速个性化输血不断推进

近年来个性化输血在全球范围内掀起了热潮。个性化输血治疗方案专门针对单个患者的独特遗传学和生物学特征而制订，目标是为患者提供最有效的输血治疗手段和最大限度降低不良反应发生。组学技术的发展，为输血医学提供了全新的工具，得以重新定义供体和受体生物学关系配对，为个性化输血医学铺平了道路，有望彻底改变医学实践中的关键模式。

此外，输血医学也被归类为床边医学，最近在患者血液管理中又重新强调了这一点，提出个性化输血治疗应该回归患者床旁进行，从而通过支持性血液疗法来实现更为合理乃至最佳的输血治疗和患者护理。部分发达国家还因此进一步规定输血医师应负责在床旁向患者实施血液疗法并进行监护，方便对输血治疗方案随时调整。个性化输血的开展，将使更多患者从中受益。

6.替代医疗产品的研发与应用

血液资源的稀缺与军事用途或应急抢救紧迫需求的矛盾，使得血液替代品的研发成为关注焦点。经过近几十年的研究，虽有5种血红蛋白类血液用品被美国FDA批准临床试用研究，其中有3种制品完成了Ⅲ期临床试用，1种HBOC-201先后被南非和俄罗斯政府批准，主要用于重度贫血治疗和围手术期输血^［33］。但至今仍无产品可以真正取代血液用于临床，这一直是困扰医学界和企业的难题。

（杨成民　尹文　刘忠　闫熙）