病例2　GnRH泵治疗来曲唑失败的多囊卵巢综合征患者成功受孕并分娩1例

一、病历摘要

31岁女性，主因“月经稀发10余年，未避孕未孕3年”于2018年9月3日就诊。患者13岁月经初潮，月经周期6～7天/30天，无痛经，经量中等，2008年自然受孕足月分娩一男婴，产后月经稀发，月经周期延长至30～90天1次，未系统治疗，近3年来因有二胎生育要求，曾先后于外院给予中药调理，口服炔雌醇环丙孕酮片及减重治疗效果均不满意，未避孕一直未孕，遂就诊笔者医院。

1.既往史

既往体健，否认高血压、糖尿病及PCOS家族史。2018年行剖宫产术，否认其他手术及外伤史。

2.月经、婚育史

13岁月经初潮，月经周期6～7天/30天，无痛经，经量中等，LMP：2018年6月9日。G3P1，2008年自然受孕足月剖宫产分娩一男婴，体重3 100g，配偶及儿子均体健。

3.体格检查

体温、脉搏正常，血压133/90mmHg，身高161cm，体重 88kg，BMI 33.95kg/m2，腰围 102cm，臀围 108cm，发育正常，体形肥胖。面部无痤疮，无满月脸、水牛背，无多毛。全身皮肤无黑棘皮病。甲状腺未触及异常。心、肺、腹查体未见异常。

4.妇科检查

外阴已婚未产型，阴道通畅，未见异常分泌物，子宫颈光滑，无举摆痛，子宫后位，大小正常，质地中等，活动度好，无压痛，双侧附件区未及异常。

5.辅助检查

（1）雄激素四项：2018年9月28日为总睾酮（total testosterone，TT）1 174.73pg/ml，游离睾酮（free testosterone，FT）14.9pg/ml，生物活性睾酮（bioavailable testosterone，BioT）368pg/ml，余未见异常；2019年1月7日为TT 684.08pg/ml，性激素结合球蛋白（sex hormone-binding globulin，SHBG）178.5nmol/ml，余未见异常。

（2）抗米勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）：2018年9月4日为19.97ng/ml；2019年1月4日为13.92ng/ml。

（3）不同时期性激素六项的结果：见表1-2。

（4）血生化：2018年9月4日为高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）0.85mmol/L，同型半胱氨酸 15.2μmol/L，余未见异常；2018年12月27日为甘油三酯2.22mmol/L，余未见异常。

（5）血清促甲状腺激素、空腹胰岛素、皮质醇及血常规均正常。

（6）阴道超声：2018年9月3日，子宫后位，大小5.4cm×6.1cm×3.8cm，内膜厚0.4cm，右侧卵巢长径约3.2cm，左卵巢长径约3.4cm，双侧卵巢内均可见多于12个小卵泡回声（图1-3）。2019年8月21日，子宫后位，大小6.6cm×6.2cm×4.6cm，内膜厚0.6cm，左卵巢大小2.8cm×2.2cm，卵泡数 ＞ 12个，右侧卵巢大小2.9cm×2.8cm，卵泡数 ＞ 12个。

6.诊断

（1）多囊卵巢综合征。

（2）肥胖。

（3）继发不孕。

（4）剖宫产史。

二、治疗经过

1.减重

根据目前的诊断，由于该患者为肥胖型PCOS，建议减重治疗。采用静态代谢率测定、体成分运动功能测定，同时参照中国营养学的标准，根据育龄期体质营养环境运动指导系统所出具的个体化营养和运动指导报告，从最佳营养学的角度，给予患者个体化的营养指导，并改变不良的饮食及生活习惯。同时综合患者神经、肌肉、关节和抗骨折能力等参数来确定适合该患者的个体化运动方式，以达到有效减轻体重的目的。

2.调整月经周期

在个体化营养指导及运动指导的基础之上同时给予屈螺酮炔雌醇片（Ⅱ）（含炔雌醇20µg和屈螺酮3mg）调整月经周期，在药物撤退性出血第3天开始口服，1次/d，每晚1片，连续用药28天，不停药，继续口服，共3个周期，用药期间月经规律。

3.诱导排卵

经过个体化营养指导、运动指导及口服屈螺酮炔雌醇片（Ⅱ）的综合干预方案3个周期后患者游离睾酮降至正常，AMH较前降低，体重减轻1kg。因患者有生育要求，2018年12月开始给予来曲唑片（2.5mg/片）促排卵治疗：月经周期第3天开始口服，2片/次，1次/d，连续用药5天，共促排卵治疗6个周期。促排过程中，自月经周期第8～10天开始经阴道B超监测卵泡发育，每2～3天监测1次，前3个周期有优势卵泡生长，排卵未孕，后3个周期均无优势卵泡生长。

4.GnRH脉冲治疗

因来曲唑诱导排卵失败，遂决定改为GnRH脉冲治疗。至带泵前体重共减轻10.5kg，BMI降低至29.9kg/m2，腰围99cm，臀围103cm。

2019年8月16日予以GnRH脉冲泵通过皮下脉冲注射GnRH类似物戈那瑞林（每90分钟1次脉冲，6μg/次，皮下输注），之后定期行B超监测卵泡大小并逐渐调整GnRH泵脉冲剂量。

2019 年 8 月 23 日 查 FSH：7.61IU/L，LH：7.15IU/L，E2：62.01pg/ml，T：73.14ng/dl，B 超监测左侧最大卵泡 1.03cm，右侧最大卵泡0.97cm，GnRH脉冲泵的剂量为6μg/90min。

2019 年 9 月 16 日 查 FSH：4.66IU/L，LH：4.13IU/L，E2：131.28pg/ml，B超监测左侧最大卵泡1.31cm×1.01cm，调整GnRH脉冲泵的剂量为22μg/90min并维持不变。

2019年 9月 20日 查 FSH：3.42IU/L，LH：5.04IU/L，E2：254.89pg/ml，P：0.37ng/ml，T：48.57ng/dl，B 超示左侧卵巢 3.6cm×2.5cm，右侧卵巢3.5cm×2.3cm，左侧最大卵泡2.17×1.91cm，注射用重组人绒毛膜促性腺激素5 000IU肌内注射，并指导同房。

2019 年 9 月 23 日 查 FSH：3.99IU/L，LH：2.77IU/L，E2：91.78pg/ml，P：2.03ng/ml，PRL：14.28ng/ml，T：53.14ng/ml，B 超监测已排卵。

2019年10月3日自测尿妊娠试验阳性，停泵。

2019年10月10日查血人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）：1 664.26IU/L，P：19.2ng/ml。

2019年10月28日B超示：宫内早孕单活胎。

2019年12月5日B超示：宫内孕，单活胎，超声孕周提示12+4周。

2020年5月29日剖宫产分娩一男婴，母子平安。

三、病例分析

PCOS是一种常见的生殖内分泌代谢性疾病，以高雄激素血症、慢性无排卵、卵巢多囊样改变为特征，在育龄期女性的患病率高达6%～21%，约占排卵障碍性不孕的75%，严重影响患者的生育功能及远期健康，对于有生育要求但持续无排卵或稀发排卵的PCOS患者，治疗主要以诱导排卵为主。目前，来曲唑（letrozole，LE）是国内外指南推荐的一线促排卵方案，常用于克罗米芬（clomiphene citrate，CC）抵抗，但LE的排卵率也仅为60%～80%，其余患者对LE无反应。对于一线促排失败的患者可应用促性腺激素，但多胎妊娠及卵巢过度刺激综合征的发生率高。

GnRH脉冲泵是符合下丘脑-垂体-卵巢轴生理调节机制的治疗方法，它通过脉冲皮下注射GnRH类似物的方式，模拟下丘脑GnRH生理性脉冲分泌模式，从而达到有效刺激垂体分泌促性腺激素，进而促使性腺发育，分泌性激素及配子生成，获得生育能力。目前，该技术在特发性促性腺激素功能低下型性腺功能减退症（idiopathic hypogonadotropic hypogonadism，IHH）、中枢性继发性闭经等疾病的治疗方面都有所应用，并且都取得了一定疗效，但对于PCOS，尤其是在来曲唑促排治疗失败后，却较为少见。

PCOS患者应用GnRH促排卵的用法和剂量目前尚无统一的标准。主要因治疗的疾病和给药途径的不同而不同。给药途径包括静脉注射（i.v.）和皮下注射（s.c.）。i.v.途径的起始剂量为每脉冲2.5～5.0μg，s.c.途径通常需要更高的GnRH剂量，由中国医师协会内分泌代谢科医师分会起草的GnRH脉冲治疗专家共识所推荐的起始剂量为s.c.途径，每90分钟1次脉冲，10μg/次。由于静脉用药便利性差，静脉炎的发生率为1.5%。因此，s.c.更安全、更方便，在临床上已成为治疗首选。国外有关报道显示PCOS患者应用GnRH泵的剂量高于IHH和功能性下丘脑闭经，但排卵率却减低，其疗效不佳可能与女性不同的内分泌特征有关。治疗过程中应根据受试者的内分泌情况和超声监测的卵泡大小，逐步调整GnRH的脉冲剂量。

GnRH泵的缺点是费用昂贵，调节过程繁琐，长期佩戴可能出现局部皮肤丘疹、硬结等不良反应。

该患者在LE诱导排卵6个周期，后3个周期均无优势卵泡生长的情况下改行GnRH脉冲治疗。GnRH皮下注射途径的初始剂量为6μg/90min，低于GnRH脉冲治疗共识所推荐的剂量。自第7天起动态监测卵泡发育，根据卵泡大小及激素水平调整GnRH泵剂量，最大至22μg/90min。带泵第36天，B超监测左侧最大卵泡2.17cm×1.91cm，双侧卵巢不大，卵巢过度刺激的风险很小，同时激素水平无LH峰值，遂给予hCG 5 000IU“扳机”诱导排卵，从而增加妊娠机会。本病例经过上述治疗，1周左右LH、LH/FSH比值及T下降，仅第1周期便自然受孕，并规律产检至孕足月分娩，说明GnRH脉冲泵治疗可以作为来曲唑诱导排卵失败的PCOS患者的可行选择。在动态监测优势卵泡达到18～20mm时可配合使用hCG，从而更准确地预测和诱导排卵，提高妊娠率。

（豆竹丽）