一、可怕的肺癌

（一）寒冬里的专家门诊

2021年12月1日8时，气温仅12℃，吴一龙准时来到自己的诊室前，带着微笑，柔声向候诊人群打招呼：“早上好！”拂面的和风挡住了外面渗入的凉气。

一波又一波的患者，在家属的陪同下，带着手提电脑、十几张影像检查片子、厚厚的基因检测报告……来到吴一龙的面前，“情况怎么样？想问我什么？”随着吴一龙的问诊声，一段段肺肿瘤抗癌过程迅速展开。

吴一龙仔细比对一位80岁患者严老伯的增强CT影像，肺病灶控制不错，但脑病灶有增多迹象，家人急了，严老伯自己却觉得还好，吴一龙伸手握了严老伯的左手、右手：“用点力，对，跟我握个手，挺好的呀！‘八零后’同志！”他建议抽血再做一次基因检测，看看有没有T790M，如果有要考虑在吃的二代药物表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）发生了耐药，需要更换三代药物；如果没有，也可调整药物方案。“孩子们紧张你，是好事，也是应该的！”他的话让围了严老伯一圈的家属轻轻笑了。

从江西赶来替母亲问诊的周女士却轻松不起来，她将母亲6天前做好的增强CT结果递给吴一龙，一直在唉声叹气。周女士的母亲自2021年5月开始化疗，加上免疫治疗，白细胞下降，周女士担心她承受不了。“CT结果很好，显示化疗对肺肿瘤效果不错，给自己，更要给患者信心和信念！”吴一龙耐心地指导周女士如何应对用药副作用，建议患者可在化疗结束后维持免疫，一年后持续检测外周血微小残留病灶（minimal residual disease，MRD）——一个预测复发风险的精准检测办法，对患者及家属来说，可大大减少不必要的治疗，降低心理压力、经济压力，“你看，前景是不是值得期待一下？”吴一龙拿出他的团队最新研究成果，实实在在地安慰了周女士，她走出诊室时，不再唉声叹气了。

5个多小时的工作时间里，小小的诊室人潮来去30多回，吴一龙在诊台后“坐如松”，看片、阅病历、体格检查……手眼忙个不停，却一直忘了喝一口水，上一回厕所。身边的医生刘思阳突然发现：“哎，教授，原来您的手表屏保是一只米奇！”吴一龙才带点愕然，带点好笑地抬眼看看：“它自带的吧？哎，原来今天是你来跟呀，小刘思阳！”诊室里笑声像水波一样，轻泛开去。

一位医生一个上午的门诊患者量一般控制在25人以内，但吴一龙想到患者就诊不易，就一再答应患者的请求给有需要的患者加号，一直到中午1点多他才离开诊室，一共看诊32人。患者中最年轻的39岁，最年长的83岁；有从广州、深圳来的本省患者，也有从江西、湖南、河北、黑龙江等省来的外省患者，甚至有从新西兰来的国外患者；有的患者刚发现多发结节，3个月长大了一点，“说位置也不好，很害怕”；有的患者服用靶向药半年，陷入迷茫不安的状态中，被建议“能上班就上班”后顿时精神大振；有的患者多年依嘱治疗，每三个月来一回，每次都会跟吴一龙开玩笑说“送人上门，请您查收，还好着呢”；也有的患者已经出现肺癌脑转移、骨转移，免疫治疗后复查无好转，来询问在国外火热的“癌症克星”DS-8201值不值得去买来试试……

数十年如一日，除了出差在外，吴一龙周三上午的门诊始终开放，“不能轻易让患者跑空”是他坚持的原则。

“众所周知，肿瘤是严重威胁身心健康的重大疾病，尤其肺癌，在我国依然是占据恶性肿瘤发病率、死亡率首位的癌种，‘首癌’人人惊惧，无论作为临床医生还是肿瘤医学研究者，我们都愿意并立志为降低肺癌的危害付出努力！”吴一龙清晰有力地阐述自己与团队的初心：“一路走来，我们的梦想一直是尽力、尽快将肺癌变成可控的慢性病，治疗肺癌可以像治疗高血压、糖尿病一样，患者通过终身服药就能控制。”

团队二字，指的不仅是广东省肺癌研究所的成员，还包括汇聚全国42家成员单位的中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）以及诸多学术组织的成员，他们有着共同的目标：让患者最终获益。

（二）“矿山病”原来就是肺癌

肺癌，全称“支气管肺癌”，绝大多数肺癌起源于支气管黏膜上皮，但这种如今常见的肺部恶性肿瘤，人类认识它并与它作斗争的历史并不长。

古代中医文献中有不少类似肺脏肿瘤的记载。比如《素问·咳论》提到：“肺咳之状，咳而喘息有音，甚则唾血。……此皆聚于胃，关于肺，使人多涕唾，而面浮肿气逆也。”《素问·玉机真脏论》中有论述：“大骨枯槁，大肉陷下，胸中气满，喘息不便，内痛引肩项，身热脱肉破䐃，真脏见，十日之内死。”这样的临床症状描述，让现代医学确诊肺癌得到启发。

在世界范围内，关于肺癌的记载最早出现在16世纪，并且是以职业病“矿山病”的面目出现的。当时德国和捷克斯洛伐克（1993年解体为捷克共和国和斯洛伐克共和国两个国家）交界处的山区中，密集分布着很多矿山，矿工以采挖矿产为业，劳作环境恶劣，许多矿工都得了严重的肺部疾病。曾任亚希莫夫（Jáchymov）矿医的阿格里科拉（Agricola）于1597年描述了患病矿工的一些症状，包括咳嗽、胸痛、气短等。不过由于当时矿工得肺病比较普遍，这些症状并未引起特别的重视。随着病死于类似症状的矿工日益增多，人们索性把这种肺部疾病命名为“矿山病”。死于“矿山病”的矿工不计其数，从第一次出现在文献中近300年后，这种肺部疾病终于引起了医学界的关注。

1879年，两位年轻的奥地利医生哈廷（Harting）和黑塞（Hesse）对当时的施内山（Schneeberg）矿区的20名死亡矿工进行了尸检，才发现这些人是死于肺部肿瘤，不过那些从肺里长出的组织曾被其他医生误诊为淋巴肉瘤。后来，有学者再一次对当时留下来的组织标本进行研究，正式断定其为肺癌。其中，鳞癌12例，多形性低分化癌6例，小细胞癌3例。经进一步研究，这些患有肺癌的矿工年龄平均为55岁，大都有15年以上的井下工作经历。长期的超负荷劳动和恶劣的工作环境是他们发病的诱因。

直到20世纪初期，尤其是第一次世界大战后，人们注意到肺癌发生明显增多，但关于病因仍众说纷纭，大多数观点强调了工业飞速发展造成的空气污染、汽车增加带来尾气排放污染、第一次世界大战期间毒气的使用、1918年流感大流行以及患者工作中与有机溶剂的接触等因素。砷、氡、铀、苯并芘等都被怀疑过与肺癌发病增多相关。当时，许多地下铀矿工人罹患肺癌去世，居里夫人的研究也揭示“放射性”源自铀元素，这正是导致肺癌的主要原因之一。

现代研究表明，除放射性物质外，导致肺癌的原因还有大气污染，另外，家族遗传和先天性因素，免疫功能降低，代谢、内分泌功能失调等也可能是肺癌的高危因素。而最常见的致癌原因则是吸烟。此外，病毒感染、真菌毒素、结核瘢痕等因素也会对肺癌的发生起到一定的促进作用。

（三）中国研究者关注的多尔临床试验

“吸烟危害健康”“吸烟导致肺癌”这样的警示如今已经人人皆知，但对首批证实吸烟与肺癌存在重要关系的科学家之一，被称为“现代癌病流行病学之父”的英国牛津大学教授理查德·多尔（Richard Doll），很多人并不了解。吴一龙特别讲述了多尔的研究故事，以及他具有开创性的病例对照研究方法。

1931年，多尔进入伦敦圣托马斯医院学习医学，在第二次世界大战（后称“二战”）后，他成为流行病学家，研究了一系列非同寻常的健康问题，包括吸烟、石棉、口服避孕药、艾滋病、辐射和氟化物等。

18世纪中期，一位药剂师发现了鼻烟（当时流行的一种口服烟草）与嘴唇、口腔、咽喉的癌症相关，但并未对世界烟草大流行有所影响，“烟草会导致癌症”只被当作“荒诞、无凭无据”。集体化吸食烟草的现象，让烟草传播极为迅速。1700—1770年，英国每年烟草进口量从3 800万英镑上升超过1亿英镑。到了20世纪，美国每年要消费35亿支香烟和60亿支雪茄。1953年，美国平均每个成年人每天要抽10支烟，英国人12支，苏格兰人近20支。二战时期，香烟甚至被各国列为“军需物资”，既可以用来缓解压力和战争带来的恐惧感，还可以用来止血、止痛（烟草里的尼古丁有麻醉、止血的作用）。

直到二战结束时，英国的肺癌发病率达到世界最高，之前每年死于肺癌的英国人只有200人左右，可二战后，死于肺癌的人数飙升至上万人。1947年初冬，英国政府的统计员告知英国卫生部：一种未预料到的流行病正慢慢地在英国浮现，在这之前的20年间，肺癌发病率几乎上升了15倍。因此，英国卫生部邀请英国著名的生物统计学家奥斯汀·布拉德福德·希尔（Austin Bradford Hill）与多尔两人研究肺癌发病率上升问题。1949年9月，他们意义深远的《吸烟与肺癌》报告发表在《英国医学杂志》（British Medical Journal）上，他们找到了一个可靠的肺癌关联因素——吸烟。

让吴一龙感兴趣的是他们对研究方法的改进。

研究之初，多尔和希尔发现死亡的人大多是“老烟枪”，据此两人提出“吸烟会缩短寿命”的大胆假设，并设计了一种方法研究：从伦敦及其周围的 20家医院选出了肺癌患者，作为病例组，其他疾病的患者作为对照组，每家医院都有一名社工对患者进行访谈。他们采用“广泛撒网”的做法，试图捕获某种关联，访谈问题包括：煤气厂离患者家的远近，吃炸鱼的频率，以及他们晚餐是否更喜欢吃炸培根、香肠或火腿等等，在这堆问题当中，多尔暗藏了关于吸烟习惯的调查。截至1948年5月1日，共收回156份访谈结果。通过筛选最初一批的回复，以及随后一周接一周地呈递上来的更多访谈结果，多尔和希尔不断发现吸烟与肺癌的关联。这是第一篇报告的基本情况。不过，可惜的是，该报告的结果展示的是吸烟与肺癌的相关性，并不等于因果关系；事后分析方式得出的数据，也不能说明吸烟就会导致肺癌。

幸运的是，此时英国开展医疗卫生国有化，实现了6万多名医生的集中注册，1951年10月31日，多尔和希尔正式启动一项实验，给约59 600名医生邮寄了包含调查问卷的信件，调查问题仅设计为受访者的吸烟习惯、估计的吸烟总量，别无其他，这让多数医生可以在5分钟之内做出回复，果然他们收到了41 024名医生的回信。多尔和希尔将这些医生分为吸烟者和非吸烟者，每次这群人里有死亡者上报时，他们就联络登记处，确定死亡的精确原因。患肺癌死亡的人，被按照吸烟者和非吸烟者分别制成表格记录。1951年10月—1954年3月，多尔和希尔的原始人群中有789例死亡报告，其中36例死于肺癌，这36例都发生在吸烟者中，因肺癌死亡的病例与吸烟之间的相关性一目了然。

正是因为多尔临床试验非常明确地证实了吸烟与肺癌之间的关系，19世纪60年代控烟措施得以落实，男性肺癌的发病率开始稳定，然后开始慢慢下降。

2004年，多尔还发布了这组长达58年的研究的最终结论：持续吸烟将令人们的寿命减少10年左右，但如果立即停止，即便是在老年时代，整个状况也会得到极大改善。“这是非常著名的临床试验，采取了病例对照研究方式，考虑了伦理学问题，实现随机对照，能够长时间随访追踪等等。”吴一龙认为，该试验充分说明了医学研究需要设计最精准的方案，得到最可靠的依据，才能获得最有说服力的结果，让更多人群受益。事实上，这也让吴一龙及其团队在投身肺部肿瘤临床试验研究时深深地明白要秉持什么、要追求什么，并为之不懈努力，直至成功。

（四）“首癌”高发且生存率提升有限

然而，即使全世界已经将吸烟列为一类致癌物，各国各地区大力控烟，时至今日，肺癌却仍然是全球死亡人数排名第一的癌种。

据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据，在185个国家、36种癌症类型里，全球乳腺癌新发病例高达226万例，超过了肺癌的220万例，乳腺癌取代肺癌，成为全球第一大癌；但2020年全球癌症死亡病例996万例，其中肺癌死亡180万例，远超其他癌症类型，仍然位居癌症死亡人数第一；2020年全球男性新发癌症1 007万例，其中占据男性新发病例数首位的是肺癌，144万例；2020年全球男性癌症死亡553万例，其中肺癌死亡人数达119万人，远超其他癌症类型；2020年全球女性新发癌症923万例，死亡443万例，其中全球女性肺癌新发病77万例，死亡61万例，女性肺癌死亡人数仅次于乳腺癌，居第二位。

而在中国，2020年中国癌症新发病例457万例，其中肺癌以82万例位居发病数首位，肺癌死亡人数更是遥遥领先，高达71万，占癌症死亡总数的23.8%。2020年中国男性新发癌症病例数248万，肺癌54万例；2020年中国男性癌症死亡病例数182万，其中肺癌47万，都位居首位。2020年中国女性新发癌症病例数209万，死亡病例数118万，肺癌则以新发28万例、死亡24万例，分别占据总数的第二、第一位。

相对于其他恶性肿瘤，肺癌的患者生存率较低。根据2018年发布的全球癌症生存趋势监测结果，在大多数国家，肺癌年龄标准化的5年净生存率为10%～20%，主要原因是大多数患者确诊时已处于晚期。1995—1999年和2000—2014年间肺癌患者的生存率总体呈现上升趋势，美国、加拿大、以色列及新加坡等21个国家/地区的生存率提高了5%～10%，中国、日本和韩国的生存率提高了10%以上。

需要说明，我国肺癌患者生存率的提升有限，因为统计显示，肺癌患者的生存率仍处于较低水平。我国基于人群的肿瘤登记处生存率结果显示，在2012—2015年，年龄标准化的5年生存率为19.7%，其中男性的5年生存率为16.8%，女性的5年生存率为25.1%，与10年前相比略有上升。