第三节 肿瘤标志物的临床应用价值
肿瘤已经成为危害人类健康的重要疾病，死亡率高居各类疾病之首，随着经济的发展、生活方式的改变、环境污染的加重，以及人均寿命的延长，肿瘤的发病率还在不断升高。
面对肿瘤对健康的威胁，肿瘤三级防治被提出：病因预防，改善不良生活习惯；早诊早治，有效提高肿瘤治愈率；规范化治疗，延迟生存期，提高生存质量。其中，肿瘤标志物的临床应用，对肿瘤的早诊早治、规范化评估治疗效果及复发监测都有着重要意义。
肿瘤的发生、发展是各种致癌因素诱发的多因素、多基因和多阶段的复杂过程，表现为肿瘤细胞无限制增殖、侵袭和转移。在其发生、发展的各个阶段，需要有多个不同的肿瘤相关基因的异常激活或者失活，相应的核酸、蛋白等生命物质出现一系列改变，这些改变均可以认为是广义上的肿瘤标志物。
（一）肿瘤早期筛查
2018年1月，Lancet对71个国家、0.37亿患者（2000—2014年的18种肿瘤类型）进行肿瘤生存期分析，认为近年来各种癌症的5年生存期都有所提高。肿瘤患者生存期的延长，一方面获益于各种肿瘤治疗水平的提高，另一方面获益于肿瘤早诊早治。有报道认为对于早期肿瘤，治愈率可达90%以上；而晚期肿瘤，治愈率可能不足10%，早期筛查成为防治肿瘤的重要环节。
肿瘤细胞从出现到长成肉眼可见结节、肿块是一个漫长的过程，从单一肿瘤细胞的形成（约10μm）到长成直径1cm（约109个细胞）的实体瘤可能需要十多年时间。传统影像学检查能够分辨出2～10mm的结节，是肿瘤诊断的重要方法，依然满足不了临床的要求，临床希望能在肿块形成前发现原位癌，越早发现疗效越好。肿瘤标志物的迅速发展，给肿瘤的早期筛查提供了重要工具。各种新技术、新方法不断涌现、成熟，使肿瘤早期筛查不断进步。
应用肿瘤标志物对无症状人群进行筛查，应该考虑下列因素：该肿瘤的发病率；该肿瘤标志物是否能够检测出早期肿瘤；检验方法的敏感性、特异性和重复性好。目前临床广泛应用的血清肿瘤标志物主要为糖蛋白类的肿瘤标志物，如AFP、CEA、CA125、CA19-9、CA72-4、CA50、CA15-3等；一些酶类及激素类肿瘤标志物，如NSE、PSA、HCG等；参与细胞增殖的相关蛋白，如热休克蛋白（HSP90a）、细胞角蛋白（Cyf211）等。AFP用于筛查高危人群的肝癌；CA125与阴道超声联合用于卵巢癌的早期筛查；PSA是肿瘤早期筛查应用最广泛的肿瘤标志物之一，用于前列腺癌筛查，具有高度特异性，且价格相对较低，相对于直肠指诊更易被患者接受。这些肿瘤标志物经历了数十年的临床应用，其临床价值得到充分肯定，且技术成熟、操作方便，被临床广泛应用。
随着人类基因组计划的开始和完成，人类对基因的认识日渐加深，尤其是肿瘤易感基因、肿瘤遗传基因、肿瘤驱动基因等，与肿瘤密切相关的一系列基因被发掘和认识。肿瘤的发生、发展、转移等机制非常复杂，涉及相关基因众多，如何正确解读肿瘤相关基因、从时间和空间上理解基因，都需要一段漫长的研究时间。目前研究对一些特定的癌基因、抑癌基因、肿瘤驱动基因，已经可以应用于临床检测，并进行适当解读，肿瘤基因检测已经成为肿瘤早筛的一个极有前景的方向。
表观遗传学主要是研究基因表达的变化，而这种变化能够遗传，但不涉及有关基因碱基序列的改变。表观遗传涉及基因表达相关内容，是搭建先天基因和后天环境之间联系的桥梁。随着肿瘤发病机制研究在分子生物学方面的逐步深入，发现DNA甲基化、非编码RNA表达调控和组蛋白的修饰等表观遗传学改变，引起的调控机制异常与多种肿瘤形成密切相关。临床尝试应用DNA甲基化检测、miRNA和lncRNA检测、组蛋白的乙酰化、磷酸化、泛素化等修饰改变检测，探讨对肿瘤早筛的意义。
自1977年美国宾夕法尼亚州爱因斯坦医学中心核医学及放射治疗医师Leon等首次发现肿瘤患者血液中的游离DNA水平明显升高以来，循环肿瘤DNA检测被广泛关注和研究，通过检测体液中游离于细胞外的微量内源性或外源性核酸片段，发现其在肿瘤患者中的含量和特征明显有别于正常人群，存在突变、缺失、甲基化等多种特征性改变，可以应用于肿瘤检测。虽然还存在很多问题，如片段过短、存在时间过短，正确区分凋亡细胞DNA片段等，但相信随着基因检测技术进步，会克服众多问题，使循环肿瘤DNA检测成为一种有前景的肿瘤早筛指标。
代谢组学概念的提出，为肿瘤诊断提供了一个新的方向。在肿瘤的生长过程中，一定会产生大量异常的小分子代谢产物，包括糖、脂质、氨基酸、维生素等。通过对比分析肿瘤患者和正常人群的代谢物图谱变化，观察各种肿瘤代谢变化，探讨肿瘤发生机制，选择有价值的肿瘤早筛指标，也成为当前研究的热点方向之一。
（二）肿瘤辅助诊断及鉴别诊断
在肿瘤诊断和鉴别诊断中，血清蛋白和激素类肿瘤标志物检测已经被广泛应用于临床，和影像诊断、病理诊断一起成为肿瘤诊断的重要指标。多种肿瘤标志物在血清中有较高的阳性表达率和阳性值，被临床认可。血清肿瘤标志物水平的升高常和肿瘤的大小和恶性程度有关，因此肿瘤标志物的定量检测有助于临床分期，并可确定疾病处于稳定期、进展期还是恶化期。如AFP＞400ng/ml可以用于原发性肝癌的诊断和鉴别诊断；CEA对消化道肿瘤的诊断，CA19-9对胰腺癌、胆囊癌的诊断、PSA对前列腺癌的诊断、HCG对绒毛膜癌的诊断等，都有明确的临床意义。
临床希望肿瘤标志物有很好的敏感性、特异性及准确性，在现实中肿瘤标志物检查却不够完美，正常人群、良性疾病，血清肿瘤标志物常有不同比例、不同程度升高。如AFP在原发性肝癌患者血清中的阳性率在70%左右，CEA在吸烟人群或者胃肠道炎性疾病中也会轻度升高，而CA125会在多种良性疾病中呈血清高表达。另外，同一类型的肿瘤可以表达多种肿瘤标志物，同一种肿瘤标志物也可以在多种类型肿瘤中表达，相对而言，肿瘤标志物并没有严格的组织、器官特异性。诊断肿瘤需要临床综合全面检查，肿瘤标志物可以作为重要的辅助诊断方法。
由于循环肿瘤细胞在外周血中含量极低，对检测技术的敏感性和特异性都有很高的要求，随着循环肿瘤细胞富集技术的不断发展，液体活检技术在肿瘤诊断中的价值不断被肯定。
随着分子遗传学的迅速发展，循环游离核酸及肿瘤代谢组学在研究阶段显示了很好的优势，成为肿瘤诊治中不可或缺的重要内容，并且开始应用于临床。
（三）肿瘤伴随诊断及个体化治疗
通过对肿瘤诊断的同时，如果再能提出针对肿瘤治疗的敏感药物，即肿瘤的伴随诊断和个体化治疗，随着时代的发展，已经初步成功地应用于临床。在肿瘤的化疗过程中，靶向药物的出现，标志着因人而异、量体裁衣的个体化治疗时代来临。靶向治疗药物具有针对某个或者某组肿瘤基因突变的肿瘤进行高效抑制，通过对该基因或者该组基因进行检测，达到对靶向药物治疗效果的评估，用于临床肿瘤的个体化治疗。
个体对药物反应的差异多由遗传因素造成，也就是说个体对药物的反应是由患者的药物代谢相关基因的类型决定着的。基因类型的不同，使得机体对特定药物的代谢能力不同，从而直接关系到药物疗效的好坏和毒副作用的强弱。在药物基因组学的基础上发展出的个体化用药，是在治疗过程中充分考虑每个患者的遗传因素（即药物代谢基因型）、生理因素及环境因素等综合情况的基础上制订的合理、安全、有效的药物治疗方案。
近年来个体化治疗领域已经逐渐从理论走向应用，患者明显从这一系列转化应用中获益。全球范围内已经广泛开展了对疾病（特别是恶性肿瘤）和药物与基因多态性相关性的深入研究，并且大范围开展了一些疾病和用药相关基因的检测。各种基于循证医学的前瞻性研究结果共同提示，基于药物基因组学的基因检测的肿瘤个体化治疗会为解决药物治疗的个体化差异问题带来曙光。
个体化治疗在肿瘤综合治疗中的地位越来越重要，将相关基因的检测用于肿瘤个体化治疗中，由传统的“单一标准”的治疗方案向着“因人而异”的治疗模式转变，是肿瘤医药学领域的一个重要里程碑。
（四）肿瘤复发监测、疗效及预后评估
无论是传统的血清学蛋白、激素类肿瘤标志物，还是随分子生物学发展出现的循环肿瘤细胞、循环核酸类肿瘤标志物，在肿瘤复发检测、疗效及预后评估中，都有着重要作用。
一般而言，治疗前肿瘤标志物升高，治疗后下降，表明治疗有效；治疗后略有下降，随即重新升高，提示治疗效果不足；治疗后下降，过段时间后又明显升高，提示肿瘤复发或转移；这种提示往往早于临床症状出现前数个月。定期检测肿瘤标志物有助于早期发现复发，延长患者的生存期。
肿瘤患者经治疗后，肿瘤标志物的升降与患者的疗效和预后有良好的相关性。有效治疗后的治愈水平与某些肿瘤治疗前的基础水平存在一种关系：通常基础水平越高，越可能处于癌症的晚期，且预后较差；基础水平正常或轻微升高，预示着极有可能肿瘤不再复发及存活期延长；而在一般情况下，肿瘤标志物的水平的高低反映的肿瘤基础水平的高低。
肿瘤标志物检测方便，在评价肿瘤的疗效、监测复发方面有着很高的临床应用价值。
（孙丽萍，李林，施常备）