三、BTK抑制剂的安全性评价

BTK抑制剂整体安全性良好。在第一代BTK抑制剂伊布替尼相关的临床研究中，因不良事件导致的停药事件、剂量减少事件发生率较低。对伊布替尼的多项临床试验数据进行综合分析表明，不良事件导致的药物剂量下调率约14%，服药1年AE导致的停药率为10%，2年为5%，3年为6%［48，49］。临床上常见的BTK抑制剂引起的不良事件有：感染（中性粒细胞减少、上呼吸道感染、肺炎等）、出血、房颤和头痛，其他还包括贫血、腹泻、乏力、关节疼痛、高血压、皮疹等［50］。新一代BTK抑制剂泽布替尼的临床试验表明，泽布替尼单一疗法在B细胞恶性肿瘤患者中的耐受性普遍良好。对多项泽布替尼治疗试验的安全性数据进行分析表明，中位持续治疗时间13.4个月，泽布替尼不良事件的停药率为9%，其中3.5%的患者因治疗相关不良事件停止治疗［50，51］。与第一代BTK抑制剂伊布替尼相关的不良事件相比，心房颤动/扑动（任何级别，1.9%）、大出血（任何级别，2.5%）和高血压（级别≥3，3.4%）在泽布替尼中并不常见［51］。

根据既往报道，第一代BTK抑制剂伊布替尼对BTK靶点的抑制效果不够精准，存在一定的脱靶效应；而新一代BTK抑制剂（阿卡替尼、泽布替尼、奥布替尼）可增强靶点抑制的准确性，降低脱靶效应引发的不良反应。值得关注的是，在伊布替尼最初开展的随机试验中观察到7%～10%的患者发生房颤，随后多个试验长期随访数据的综合分析进一步证实伊布替尼可引发房颤［52，53］。对4项伊布替尼治疗CLL/SLL和MCL的临床试验进行安全性分析，伊布替尼治疗组的房颤发生率为6%，显著高于对照治疗组的2%；严重程度≥3级的房颤事件发生率伊布替尼组为3%，对照组为＜1%，表明伊布替尼在心血管方面的不良反应较为显著，存在临床用药风险［54］。

与第一代BTK抑制剂伊布替尼相比，新一代BTK抑制剂泽布替尼、阿卡替尼在心血管方面的不良反应发生率较低。对阿卡替尼开展的多个临床试验进行安全性分析，平均随访时间41个月，房颤事件总发生率为7%，≥3级的房颤事件发生率为3%［55］。新一代BTK抑制剂泽布替尼开展了头对头ASPEN及ALPINE研究，在头对头比较泽布替尼与伊布替尼治疗WM患者的试验中，安全性分析显示泽布替尼在房颤、出血、高血压和腹泻等方面的发生率均显著降低，致死率（1% vs 4.1%）、停药率（4% vs 9.2%）以及房颤/房扑发生率（2% vs 15.3%）泽布替尼均显著低于伊布替尼；在头对头对比泽布替尼与伊布替尼在R/R CLL/SLL患者中的试验中，泽布替尼治疗组的房颤发生率显著低于伊布替尼，总发生率为13.7% vs 25.1%，≥3级的房颤事件发生率为2.5% vs 6.8%［17，27］。综合以上研究，新一代BTK抑制剂泽布替尼在安全性方面，尤其是心血管不良事件上，较第一代BTK抑制剂具有显著优势。

临床诊疗中可以根据患者耐受程度选择第一代以及新一代BTK抑制剂进行治疗。目前伊布替尼不推荐用于有心脑血管病高风险的患者，阿卡替尼不推荐用于头痛患者，泽布替尼有望成为这类患者更好的治疗选择。一项Ⅱ期多中心单臂开放标签研究（BGB-3111-215）的数据显示，对伊布替尼和/或阿卡替尼不耐受的B细胞恶性肿瘤患者在接受泽布替尼治疗后，BTK抑制剂治疗所产生的不良事件显著降低，75%的不良事件未再发生，泽布替尼用药所引发的不良事件严重程度普遍降低，患者耐受程度高［56］。2021年V2版CLL/SLL NCCN指南更新的治疗方案推荐中提出，泽布替尼推荐用于不耐受/禁忌使用其他BTK抑制剂患者的治疗［57］。综上所述，泽布替尼有望为不耐受其他BTK药物的血液恶性肿瘤患者的治疗提供一种新选择。