第一节　铁缺乏的发现

铁缺乏（iron deficiency，ID）是较为常见的营养素缺乏现象，铁缺乏导致缺铁性贫血（iron deficiency anemia，IDA）。ID与IDA有所差别，因此讨论ID时，应与IDA区别。IDA最为明显直观的表征是皮肤极度苍白，身体疲乏无力。然而贫血作为这些表征的具体原因，很少在早期医学著作中提及，这可能是因为贫血和苍白在许多严重疾病的晚期都很常见。如今，ID可以通过生物化学或骨髓染色方法进行检测，而贫血可以通过血红蛋白（hemoglobin，Hb）浓度常规快速测量来确诊，但遗憾的是，这些检验方法是现代技术方法，在漫长的历史进程中，ID和贫血都没有统一而精准的方法来检测并诊断。直到20世纪30年代，饮食铁摄入不足导致铁缺乏才被确认为是小细胞低色素贫血发病的原因。虽然缺铁也可以导致健康危害，但缺铁而无贫血的营养不良状况通常被忽视，得不到临床医生和铁缺乏者的重视。

一、史前人类的铁缺乏

早期人类会受到ID或IDA的影响吗？考古研究的基本结论是，在旧石器时代ID和IDA较为罕见，到新石器时代和青铜器时代已经普遍发生，发生率与现代基本相同，甚至超过现代。颅骨和眉骨化石中的多孔骨肥厚现象是鉴别史前人类ID和贫血的方法。旧石器时代到史前人类的骨骼遗骸观察发现，颅骨多孔性肥厚（porotic hyperostosis）和眶顶壁筛状眶（cribia orbitalia）造成质地紧密的颅骨和眉骨的生理性损伤，表现为外壁变薄，甚至出现毛发状外表。由于有遗传性贫血的人骨会出现这种现象，因此，研究者认为产生这种现象的原因是遗传性贫血，如地中海贫血和镰刀型红细胞贫血。然而考古研究发现该现象在遗传性贫血低发的北欧和北美地区也普遍存在，部分考古遗址发现婴幼儿骨骼的多孔肥厚和变形现象，从而认为继发性贫血如缺铁性贫血也是该现象的成因。这一推断得到了较多证据支持，例如从采集狩猎向农耕文明变迁时，食物铁含量有所变化。玉米作为广泛种植的农耕作物，在全球广泛传播，由于玉米铁含量较低，且不易吸收利用，从而引发颅骨多孔性肥厚发生率普遍增加。病原感染和寄生虫侵染也可以导致失血性贫血，被认为是骨骼多孔肥厚及变形的主要原因，并且会加剧ID和IDA的影响，这可以解释18世纪和19世纪伦敦贫瘠地区居民高发多孔骨肥厚现象。骨骼内有大量骨髓，是人体造血的场所，ID和IDA会刺激造血干细胞、原红细胞、幼红细胞及网织红细胞数量的增加，人体的造血系统会发生明显变化，进而引起骨骼变化。

二、铁缺乏

铁缺乏症状的表现与缺铁性贫血较为一致，是非特异性的，主要表现为疲劳、嗜睡、食欲不振、情绪低落、面色苍白、用力时呼吸困难。但铁缺乏有一个典型特征——凹甲，这个描述词源自卡兹尼尔森在20世纪的记述，凹甲在古代被称为“利德尼手”（Lydney hand）。这个名字来源于英格兰格洛斯特郡的利德尼公园（Lydney Park）。公园中有一个罗马铁矿遗址，其旁边的凯尔特神龛中出土了一个祭祀状青铜前臂模型，其指甲是勺子形状，表明了祭祀者是缺铁的。

在20世纪以前，铁的生物作用研究基本与血液相关。Lemery和Geoffroy在1713年以及Menghini在1747年均发现将血液烧成灰烬后，其中有被磁石吸引的颗粒，进而推测血液中含有铁。1917年Lusk论述美国家庭每天摄入7～35mg的铁，并认为这个量满足需要。吉森大学（University of Giessen）有机化学教授Justus von Liebig（1803—1873）是许多元素及其作用的发现者，为矿物元素的营养研究作出了巨大贡献。但他崇高的学术地位使其在矿质元素营养方面某些错误的认识，阻碍了人们对膳食缺铁营养的进一步探索。Justus von Liebig对动物物理化学系统进行了广泛而详细的研究，开创了生物化学学科。他认为，人体中的矿物质来自植物性食物，植物吸收土壤中无机元素，将其转化形成有机化合物并被人体利用，无机铁不能被利用，这一观点被广泛接受并被传播。直到1906年，柯蒂斯还写道：“植物可以把无机元素制造成有机物，而动物却根本做不到这一点。”Russell Henry Chittenden（1856—1943）是美国生理学会的创始人之一，认为饮食中的无机盐类除了沉积在骨骼和牙齿中，没有直接的营养作用，仅仅是“营养的辅助物”。

巴塞尔大学（University of Basel）生理化学教授Bunge（1844—1920），对Justus von Liebig关于无机铁与营养无关的观点表达了怀疑，他认为膳食中无机铁摄入不足会导致贫血，因而被尊为是IDA的发现人。但他关于铁营养的论著有些逻辑混乱，还未形成理论，一方面他认为缺铁会导致贫血，另一方面认为“很难想象饮食中的铁会少于人体日常的需要”。Bunge研究发现母乳中的铁含量非常低，而新生婴儿肝脏和肾脏中的铁含量远远高于年龄较大的婴儿、儿童和成人。他发现菠菜、蛋黄、牛肉、苹果和扁豆中含有高浓度的铁，认为麸皮中的铁不能被有效利用，否则全麦面包会比白面包更流行。令人惊讶的是，他还指出，肉类中血红蛋白的铁吸收很差，这与今天关于血红蛋白中卟啉铁是吸收率较高的铁的科学结论完全相反。

Bunge认为没有任何食物富含足够的铁可以有效治疗缺铁。Bunge对铁盐治疗低色素贫血和萎黄病提出质疑，呼吁要以实验证据为基础。“仅谈经验是不够的，我们必须知道的更清楚，严格控制的实验在哪里？统计数据又在哪里？”。

Bunge的学生Aberhelden最终证明了无机铁可以从胃肠道吸收，但这种观点普及的十分缓慢。虽然血红蛋白制剂治疗缺铁已经有较长的历史，1923年Hutchison仍指出“血红蛋白及其衍生物中所含的铁吸收较低”。Hutchison对喂食肉类的狗比喂食牛奶的狗体内含铁更多的试验进行讨论，他得出了一个不合逻辑的结论，环境本身提供了足够的铁，专门为人或狗补充铁是不必要的。与此同时，Helen Mackay（1881—1965）在第一次世界大战后的维也纳为她的《婴儿贫血的概念改变》一书收集了大量数据，她认为补充铁是十分必要的。

铁营养作用的研究经历了漫长的历程，铁缺乏至今仍然是全球性的营养问题，但对铁代谢机制的认知已深入到分子水平，与早期的经验认识发生了巨大的变化。

三、铁摄入量的变化

多数人可能认为，历史上膳食铁的摄入状况不如当今。19世纪60年代，美国内战导致兰开夏郡棉花工业大萧条，贫困和饥荒蔓延。1863年，Edward Smith（1818—1874）被派去调查棉纺厂工人饮食，以确定在失业人员中最少需要多少食物来避免饥饿，后来他将调查范围扩大到包括来自约维尔、麦克尔斯菲尔德和伦敦的741个工人家庭。

1970年Barker研究了Smith的数据记录，并将其与1965年以来英国工人家庭食品消费支出调查数据结果，以及20世纪30年代城市弱势群体营养素摄入量调查数据进行比较。Barker的研究结果显示，19世纪60年代铁的摄入量高于20世纪30年代和60年代。19世纪60年代，从事室内劳作的工人的铁摄入量约为每日12.5mg，露天环境工作的工人约为每日15.9mg，比20世纪30年代城市弱势群体的饮食中多出50%。为此，Barker认为，19世纪IDA流行的原因是铁吸收低下或铁代谢紊乱，而不是因为铁摄入量不足，这从侧面反映了19世纪欧洲饮食中植酸盐（铁吸收抑制剂，抑制铁吸收）含量较高且感染普遍发生。

四、铁相关疾病的发现

在过去的150年里，与缺铁有关的疾病研究发现可谓跌宕起伏。从17世纪到20世纪初，许多临床医生就曾关注过萎黄病。萎黄病、低胃酸、小细胞性贫血和食管蹼吞咽障碍都属于缺铁和缺铁性贫血的表征，随着人类医学水平的不断发展，对其认识也更加全面多样。虽然，过度关注这些临床特性一定程度上掩盖了潜在的营养问题。但是随着儿科的发展，饮食中铁元素对预防小细胞低色素性贫血的重要性得到了证实。而现在临床上常见的中年妇女低胃酸低色素性贫血在历史上并不常见。

普卢默-文森综合征/布朗凯利-帕特森综合征（Plummer-Vinson/Brown Kelly-Patterson syndrome）由于Brown Kelly和Patterson于1919年最早在文献中描述了食管蹼吞咽障碍病症，因而以Plummer-Vinson命名存在争议。从Plummer-Vinson的信函中可以确定，他们当时描述的是癔病中的吞咽障碍，而非食管蹼吞咽障碍。另外，1931年Witts和Davies从科学角度研究观察到小细胞贫血与吞咽困难和食管蹼相关，并给予了更为准确的描述。

1992年Logan考证认为，命名争议没有意义，如果按时间，Baillie早在1793年就首次描述食管蹼造成吞咽障碍的病症。食管蹼是指引起食管腔梗阻的黏膜隔，缺铁性贫血是其引发因素，因而普卢默-文森综合征也被称为缺铁性吞咽障碍，铁缺乏导致吞咽障碍是一个不同寻常的发现。1964年Elwood等人对一个威尔士村庄进行了吞咽困难和普卢默-文森综合征的筛查，发现普卢默-文森综合征患者的血红蛋白和平均红细胞血红蛋白浓度（mean corpuscular hemoglobin contentration，MCHC）水平显著低于其他患者。目前的观点是，缺铁导致口腔、食管和胃黏膜上皮异常。1996年Pippard认为普卢默-文森综合征是食管异常的一种形式，其他类型的食管异常受到多种因素的影响，与胃壁细胞抗体、胃酸缺乏症及口腔炎症有关，而且通过单纯铁治疗效果不佳。1994年Chen认为慢性缺铁是导致普卢默-文森综合征的诱因，而普卢默-文森综合征在全球范围内发病率不断下降，与缺铁和贫血在高风险人群中筛查，并提供充足且更易吸收的膳食铁干预有关。

对缺铁性贫血的认识，Helen Mackay在伦敦东部进行的婴幼儿观察研究作出了巨大贡献。Helen Mackay是第一位获得伦敦皇家医师学院（Royal College of Physicians of London）奖学金的女性，她在第一次世界大战后的维也纳工作。20世纪20年代，她研究了伦敦东部的婴儿，以确定不同时期婴儿的正常血红蛋白值。Helen Mackay观察到，新生儿在出生时显示出高血红蛋白水平，从出生到2个月左右逐渐下降，然后趋于稳定，6个月后开始进一步下降。虽然较大婴儿的低血红蛋白在非母乳喂养的婴儿中似乎比母乳喂养的婴儿更常见，也更严重，但两种喂养方式均导致6个月后血红蛋白水平降低、小细胞低色素血症增多，其中出生体重较轻的婴儿下降最明显。由于尚不清楚这些发现是否反映了正常的生理功能，Helen Mackay进行了进一步的干预治疗试验。

在早期的研究中，Helen Mackay发现来她诊所就诊的婴儿在接受感染治疗和补充牛奶后体重增加。这些干预措施并没有阻止血红蛋白水平的下降。然而，补充铁盐却产生了巨大的变化。较大婴儿贫血（即出生后生理下降），可在6个月后开始补充铁预防，补充铁的婴儿与未补充铁的婴儿相比贫血发生的概率有所降低。Helen Mackay也注意到补充了铁的婴儿看起来更健康。补充铁的婴儿呼吸道感染、腹泻和发热人数明显少于未补充铁的婴儿，仅为未补充组的50%。

在1925—1927年间，她给伦敦的婴儿喂母乳、牛奶或配方奶粉，不加任何其他营养素补充剂，进行光照疗法或补充铁剂，但是未对受试的婴幼儿进行随机抽样和全程对照观察。Helen Mackay的试验与现在的金标准随机安慰剂对照研究相比，存在明显不足。然而，Helen Mackay的研究发现了婴儿血红蛋白变化的规律，并证明了早产儿的营养脆弱性。她得出了非常明确的结论，即婴儿贫血是由于饮食中缺铁引起的，可以通过铁疗法消除。她的建议是，从婴儿出生后的几个月开始，非母乳喂养的婴儿应该额外补充铁，因为补铁可以维持婴儿较高水平的血红蛋白。现今，欧盟和许多国家地区的法规要求非母乳喂养婴儿的配方产品中都要补充铁和其他维生素。

Helen Mackay的研究最终把缺铁和IDA联系在一起，确定了饮食中需要充足的铁，并描述了正常婴儿血红蛋白水平变化的复杂性。至此，膳食铁的摄入量，胃肠功能、其他营养素和其他病理对铁的吸收和代谢的影响都成为铁缺乏和缺铁性贫血的研究内容。在婴儿配方奶粉和早餐谷物进行营养添加时，我们认识到全球人口中那些普遍存在的营养弱势群体，包括富裕国家的人群，营养不足也是普遍存在的。但我们仍然忽视缺铁对弱势群体的危害有多大，铁与许多新陈代谢过程密切相关。Oppenheimer认为缺铁，无论是否伴有贫血，对免疫过程、生长和认知功能的具体影响仍不清楚。我们还认识到，过量的膳食铁和不适当的补铁会引发不必要的自由基活动，从而产生不良影响。然而，在世界范围内，铁营养的主要临床关注仍然如上述描绘铁的作用那样，即在弱势群体中识别、治疗和预防贫血。