第四节　人类基因组计划和精准医学

（一）人类基因组计划

2001年国际人类基因组计划（human genome project，HGP）测序联盟绘制出第一张人类基因组草图，人类基因组计划最终由美、英、法、德、日、中六国逾千名科学家共同完成。2004年国际人类基因组测序联合体发布了完整的人类基因组序列，该基因组序列约28.5亿个核苷酸，覆盖了大约99%的常染色体区域，发现2万~2.5万个蛋白质编码基因。HGP完成的过程中，由于第一代测序技术在通量、成本、时间和大片段重复序列的局限性，促使了人们对NGS的开发。NGS使测序速度大幅提高，目前完成一个人类基因组的测序只需很短的时间。TGS最大的特点是单分子测序，是针对NGS技术读长较短缺陷开发的新技术，现已进入到临床研究和临床检测工作，具有良好的应用前景。

HGP的完成对于生物学、医学乃至整个社会产生了不可估量的影响。HGP的完成对于遗传病的基因诊断、发病机制研究，对基因药物的开发、靶点筛选、个体化药物治疗等都具有重要意义。

（二）精准医学

随着HGP的完成，测序技术、计算机技术的发展、大数据的应用等，生物医学领域一个全新概念“精准医学（precision medicine）”应运而生。精准医学的本质是利用大样本人群与特定疾病类型的基因组、转录组、蛋白质组等多组学数据和医学前沿技术，进行生物标志物的分析、鉴定、验证与应用，从而精确寻找疾病的分子病理机制和治疗靶点；结合分子分型、分子影像和分子病理等，进行精确亚分类，最终实现对特定患者进行精准治疗，提高疾病预防、诊断和治疗的有效性。

实现精准医学需要全面、准确的大数据信息平台和个体化信息平台。对个体而言，个人多组学数据库将是实现精准医疗的基础，包括表型谱、基因组序列、转录组、蛋白质组、宏基因组和代谢组等数据库。对于群体或疾病而言，精准医学还需要全面、准确的大数据库平台，类似“百万人基因组计划”“糖尿病代谢组计划”“环境暴露组研究计划”等。

精准医学体系还包括精准的健康管理，目前疾病管理已经从以医院为主要场所、以药物治疗为主要管理内容的临床管理，转变为对疾病发生发展的全过程进行管理，实施“未病先治”的概念。

精准诊断需要基因组、蛋白组等检测与临床表型、各种临床检查结果的整合，包括分子影像和分子病理的分子诊断。分子诊断将结合基因组数据、不同病理类型的分子标志物、代谢组学及微生物组学等结果对疾病进行更细致的分类。分子影像包括特异性的分子探针，数字化、高分辨率、高维度、结合形态和功能变化的影像数据。同时，网络化、共享和人工智能也将有利于疾病的精确诊断和数据挖掘。

精准治疗是针对个体不同的分子病理机制和药物敏感性来进行个体化用药，达到最佳剂量和最小副作用的目的。在基因方面，基因变异、表观遗传组、蛋白组、代谢组等都影响着药物的敏感性和治疗效果。而环境因素方面，吸烟、饮食、体内微生物种群、神经内分泌、免疫、代谢也对治疗效果产生影响。另外，个体基因型是靶向用药的基础之一；结合个体的精准分子诊断、分子分型、暴露环境因素、代谢特征等给予不同的方案治疗，实现高效的精准治疗目的。

（夏　昆　胡正茂）