第四章　蛋白尿

一、概述

正常情况下，尿中含有极微量的蛋白质。蛋白尿是指尿中的蛋白含量超过正常范围的状态，一般是指尿蛋白定性为阳性，24小时尿蛋白定量＞150mg，＞4mg/（m2·h），或尿蛋白/肌酐＞0.2（≥2岁），＞0.5（＜2岁）的状态。

【病因及分类】

引起蛋白尿的原因很多，常见的分类有以下几种：

1.一过性蛋白尿

往往在其他疾病就诊时或常规检查时发现尿蛋白暂时性阳性，经过短期后复查尿蛋白恢复正常范围。其具体机制目前仍然不清楚，可能与多种因素有关。多发生在发热、抽搐、应激、运动、寒冷等情况下，随着影响因素的解除尿蛋白转为正常。还有部分一过性蛋白尿没有明确的影响因素，尿蛋白定性一般很少超过+1～+2。

2.体位性或直立性蛋白尿

是指在卧位时尿蛋白的排泄在正常范围，直立后尿蛋白排泄明显增加超过正常。其原因不是非常明确。直立性蛋白尿多发生于学龄期儿童，特别是青少年期。24小时尿蛋白定量很少超过1g。往往除蛋白尿外无任何症状，无血尿、高血压、低蛋白血症、水肿、肾功能不全等，部分可能与左肾静脉受压综合征相关。但体位性蛋白尿也可能是很多慢性肾脏疾病的早期表现，需定期随访，不可掉以轻心。

3.肾小球性蛋白尿

是指各种原因致肾小球滤过膜受损，血浆中蛋白通过受损的滤过膜滤出增加，超过了肾小管的重吸收，导致尿中蛋白含量增多。各种原发性或继发性肾小球疾病都可以有肾小球性蛋白尿，如微小病变、局灶节段性肾小球硬化、系膜增生性肾小球肾炎、膜性肾病、膜增生性肾炎、IgA肾病、先天性肾病综合征、Alport综合征、狼疮性肾炎、过敏性紫癜性肾炎、乙肝病毒相关性肾炎等。蛋白尿可以为突出或唯一的症状，也可以伴随其他症状出现。

4.肾小管性蛋白尿

是因为肾小管功能受损，对正常滤过的蛋白重吸收障碍所产生的蛋白尿。其多见于原发性或继发性肾小管疾病、代谢性疾病、遗传性疾病、中毒等，如范可尼综合征、Dent病、肾小管酸中毒、半乳糖血症、糖原累积症、Wilson病、镉中毒等。24小时尿液总蛋白量往往不高，并且以小分子量蛋白为主。

5.溢出性蛋白尿

又称肾前性蛋白尿，是指血浆中某些可滤过蛋白浓度增高，滤过的蛋白超过了肾小管重吸收能力所致的蛋白尿。主要见于血红蛋白尿、肌红蛋白尿、骨髓瘤时的轻链蛋白尿等。

6.分泌性蛋白尿与组织性蛋白尿

是指肾、泌尿道或其他组织分泌或破坏引起的蛋白尿。如Tamm-Horsfall蛋白（T-H蛋白）是由髓袢升支分泌，当肾小管受损时T-H蛋白排泄增加。还有分泌型IgA、纤维蛋白原及其降解产物等。

【发生机制】

肾小球滤过屏障由3层构成，毛细血管内皮细胞、基底膜、脏层上皮细胞（足细胞，podocytes）。内皮细胞层具有窗孔结构，为直径50～100nm的过滤孔。血浆中很多物质可直接通过该窗孔结构与基底膜接触。基底膜由内疏松层、致密层、外疏松层构成，具有粗筛器作用，成分主要为糖蛋白和Ⅳ型胶原，可阻止大分子量蛋白（分子量＞150kD）的通过。上皮细胞有很多足突，足突间相互交叉，其间有裂隙，裂隙上有隔膜，能阻止蛋白的通过，起细筛器作用。可阻止中分子量蛋白（分子量50～150kD）的通过。系膜细胞及细胞外基质包绕在肾单位周围，有助于维持肾小球滤过屏障的正常结构及功能。正常情况下血浆中的IgM、白蛋白等无法通过滤过膜，而小分子量蛋白（如溶菌酶、β2-微球蛋白）可自由通过滤过膜。但当各种原因引起滤过膜结构受损，孔隙变大时，中分子量或大分子量蛋白可通过，进入肾小囊。

肾小球基底膜内富含有阴离子，在毛细血管内皮细胞、足细胞表面也富含有多阴离子的表面糖蛋白（如唾液酸蛋白），多糖-蛋白复合物是由蛋白多糖及其相关糖胺多糖组成的一层薄层结构，以一种凝胶样隔膜的形式覆盖在内皮细胞层及其窗孔的表面，共同构成了滤过膜的电荷屏障。血液循环中带阴性电荷的物质（如白蛋白等），因同性相斥的原理，在通过滤过膜时受到阻碍。当肾小球疾病影响滤过膜电荷屏障时，其带有的阴离子减少，对带阴性电荷物质的排斥作用减弱，导致白蛋白等容易进入肾小囊。

除了滤过膜结构和电荷屏障外，肾血流动力学改变也影响到蛋白的滤过。如肾小球毛细血管内静水压升高时，对蛋白的通透性改变，滤过增加。还有可能因为有效滤过面积的增加，导致蛋白滤过增加。

在正常情况下，肾小球滤出的蛋白（主要为小分子量蛋白）99%以上被肾小管重吸收。吸收主要在近曲小管，并且是一主动吸收过程。蛋白进入肾小管上皮细胞后，水解为多肽、氨基酸，再进入血液循环。当疾病影响肾小管功能时，重吸收障碍，正常滤过的小分子量蛋白无法重吸收，形成肾小管性蛋白尿。

和其他蛋白质一样，白蛋白被肾小球滤过后，在近端肾小管刷状缘通过受体Megalin及其结合伴侣Cubilin介导的胞吞途径实现再摄取，一旦在胞内囊泡中内化之后，白蛋白便脱离Cubilin-Megalin复合物，Megalin被再循环到细胞顶膜再利用，而白蛋白则被转运到溶酶体内发生降解。

但是，有众多研究表明，肾小管过度再摄取白蛋白对肾脏是有害的，如果白蛋白的滤过浓度过高，肾小管重吸收系统就会出现超负荷，会诱发多种细胞毒性信号的激活，这些信号影响间质、成纤维细胞和邻近的血管，可导致肾小管间质功能障碍、纤维化、容量扩张和高血压，从而导致肾脏病变进展恶化。因此，蛋白尿不仅是各类肾脏疾病常见的临床表现，其本身就是肾脏疾病进展为终末期肾病及各类心血管事件的主要危险因素。过去几十年内有众多证据表明，蛋白尿，特别是白蛋白尿，可真正影响肾脏内多种细胞的功能，在促进各类肾脏疾病进展中起到重要作用。

【流行病学】

蛋白尿只是一种症状及临床表现，故蛋白尿的发病率同样与地区、人种、年龄段等有关。尿液样本的不同收集、检测方法会影响蛋白尿的阳性率。随机尿样本与晨尿样本的蛋白阳性率不同，点尿样本与24小时尿样本的蛋白阳性率也不同。有研究发现对学龄期儿童用普通尿常规测试，蛋白尿的阳性率可达10%，但在重复留取标本检测后阳性率降至0.1%。随着年龄的增加，蛋白尿的发病率上升，到青少年期达到高峰，并且女性发病率比男性高。新加坡尿液筛查蛋白尿检出率1.3%，血尿合并尿蛋白的检出率为0.7%。上海市46 171名中小学生晨尿标本筛查发现，单纯尿蛋白阳性检出率为0.42%～0.58%，血尿合并尿蛋白阳性检出率为0.06%～0.07%。厦门市34 455例儿童尿常规筛查，有蛋白尿者占0.20%。