第五节 狂犬病

狂犬病是由狂犬病毒引起的一种以侵犯中枢神经系统为主的人兽共患传染病，为国家法定乙类传染病。传染源是带狂犬病毒的动物（特别是犬，其次是猫、狼及蝙蝠），狂犬病毒主要通过破损的皮肤或黏膜侵入人体。本病在世界各地均有发生，全世界每年报告的狂犬病死亡人数高达5万例之多，主要流行于一些发展中国家，我国是受狂犬病危害最为严重的国家之一，近年来，狂犬病报告死亡数一直位居我国法定报告传染病前列，90%以上病例来自农村。被病畜咬伤后是否发病与以下因素有关：①咬伤部位，头、面、颈或手指被咬伤，尤其伴出血者发病率高；②咬伤程度，伤口深而大者发病率高；③被唾液中病毒浓度高的病畜咬伤发病率高；④免疫功能低下或缺陷患者发病率高；⑤若咬伤后迅速彻底清洗伤口，及时、全程、足量注射狂犬病疫苗，则发病风险显著下降；⑥被咬伤时衣着厚者发病机会少。典型的临床表现为恐水、怕风、恐惧不安、咽肌痉挛、进行性瘫痪等。确诊有赖病原学检测或尸检发现脑组织内氏小体；未接受过免疫接种者，检测血清、脑脊液抗狂犬病毒抗体有助于诊断。狂犬病患者通常在症状出现后的3～10日死亡，病死率几乎100%，暴露后处置是暴露后预防狂犬病的唯一有效手段。世界卫生组织认为，及时、科学和彻底的暴露后预防处置能够避免狂犬病的发生。

狂犬病的诊疗经过通常包括以下环节：

（1）详细询问流行病学史，特别是有无犬或其他病兽咬伤、抓伤或舔舐史，既往预防接种史。

（2）详细询问被咬伤后伤口有无处理，处理是否正确，有无用狂犬病毒免疫球蛋白局部封闭，有无及时、全程、足量注射狂犬病疫苗。

（3）详细询问患者的症状学特征，特别是对水、风、声、光刺激的反应。

（4）仔细检查各系统体征，尤其是生命体征和神经系统体征。

（5）针对疑似的患者进一步采集其唾液、脑脊液、血清及颈后带毛囊的小块皮肤检测病毒抗原或病毒抗体，以尽早明确诊断；头颅MRI检查有辅助诊断意义。

（6）对确诊狂犬病患者进行单间隔离，防止唾液污染，尽量保持患者安静，避免水、风、光、声等刺激。

（7）注意病情观察，加强监护，及时处理并发症。

（8）目前狂犬病缺乏有效的特异性治疗，主要为对症支持治疗。

（9）对烦躁、痉挛的患者予以镇静剂，保持呼吸道通畅，必要时气管切开，进行机械通气。

【临床关键点】

1.仔细询问流行病学相关病史。患者被咬伤史、暴露后预防处置、既往接种狂犬病疫苗情况等，以及致伤的动物是否接种过狂犬病疫苗，均有助于临床意向性诊断。

2.仔细询问咬伤部位有无出现麻、痒、痛等异常感觉，尤其是出现恐水、怕风、恐惧不安、咽肌痉挛、进行性瘫痪等临床表现的，即可作出临床诊断。

3.患者唾液、脑脊液或脑组织混悬液接种动物或组织培养，分离病毒，可确诊，但阳性率不高。

4.应用PCR检测唾液、脑脊液、皮肤活检标本中的病毒核酸，阳性率可达100%。但临床上应用较少。

5.未接种过疫苗的患者，发病早期几乎没有中和抗体产生，到发病晚期（在临床症状出现后7～8日），病毒在脑内大量增殖后突破血-脑屏障进入血液，刺激机体产生低水平的中和抗体。可通过病毒中和试验检测患者血清或脑脊液中的中和抗体，作为狂犬病诊断的依据之一。

6.及时、科学和彻底的暴露后预防处置能够避免狂犬病的发生。

7.狂犬病的治疗目前无有效的特异性治疗，主要进行单间严格隔离，对症支持治疗。

临床病例

初步采集病史和查体后，根据患者有全身症状（乏力、发热、头痛）、感觉异常（皮肤瘙痒、左下肢刺痛）、神经系统症状（言语增多、紧张、恐惧、抽搐、下肢无力、不能站立）、消化道症状（乱吐）以及怕光、怕风等不适，首先应该考虑为中枢神经系统的疾患，对于此类患者，临床上随之需要考虑以下相关问题。

【问题1】该患者有发热、中枢神经系统症状，是否考虑有中枢神经系统感染？

思路1

所有疑诊中枢神经系统疾患的患者都需要判断病变的部位，是脑实质、脑膜或是脊髓？如部位在脑实质，是感染、肿瘤，还是寄生虫？感染病原是病毒、细菌，还是真菌？如部位在脑膜，常见病有真菌性脑膜炎、结核性脑膜炎和化脓性脑膜炎等。脊髓病变的患者往往有瘫痪，如狂犬病、脊髓灰质炎、吉兰巴雷综合征等。

思路2

该患者病程短，开始有发热，全身乏力不适，很快出现紧张、恐惧、全身肌肉阵发性抽搐、下肢无力，不能站立，疑似有瘫痪，考虑中枢神经系统疾患的部位在脊髓。而怕光、怕风痉挛性抽搐等症状，与破伤风、狂犬病相似，需要进一步采集流行病学资料加以鉴别。

【问题2】患者是否有创伤史？是否被犬或其他动物咬伤？伤口处理否？有无狂犬病疫苗接种史？致伤的动物是否接种过狂犬病疫苗？

思路

追问病史。

提示：患者以往没接种过狂犬病疫苗，对狂犬病无免疫力；被没有接种过疫苗的狗（流浪狗不除外是病犬）咬伤；伤口有流血，伤及真皮层和血管，达到Ⅲ级暴露，但又未正确处置伤口，未用狂犬病免疫球蛋白在伤口周围浸润注射，未接种狂犬病疫苗，流行病学调查情况符合狂犬病。

知识点

犬咬伤后暴露等级的评估

Ⅰ级暴露：符合以下情况之一者。

（1）接触或喂养动物。

（2）完好的皮肤被舔。

（3）完好的皮肤接触狂犬病动物或人狂犬病病例的分泌物或排泄物。

Ⅱ级暴露：符合以下情况之一者。

（1）裸露的皮肤被轻咬。

（2）无出血的轻微抓伤或擦伤。

首先用肉眼仔细观察暴露处皮肤有无破损；当肉眼难以判断时，可用酒精擦拭暴露处，如有疼痛感，则表明皮肤存在破损（此法仅适于致伤当时测试使用）。

Ⅲ级暴露：符合以下情况之一者。

（1）单处或多处贯穿皮肤的咬伤或抓伤（“贯穿”表示至少已伤及真皮层和血管，临床表现为肉眼可见出血或皮下组织）。

（2）破损皮肤被舔舐（应注意皮肤皲裂、抓挠等各种原因导致的微小皮肤破损）。

（3）黏膜被动物唾液污染（如被舔舐）。

（4）暴露于蝙蝠（当人与蝙蝠之间发生接触时应考虑进行暴露后预防，除非暴露者排除咬伤、抓伤或黏膜的暴露）。

知识点

犬咬伤的处理

被犬咬伤后应立即用20%肥皂水或0.1%新洁尔灭和一定压力的流动清水交替清洗咬伤和抓伤的每处伤口至少15分钟。最后用生理盐水冲洗伤口以避免肥皂液或其他清洗剂残留。用稀碘伏（0.45%～0.5%）、苯扎氯铵（0.005%～0.01%）或其他具有病毒灭活效力的皮肤黏膜消毒剂涂擦或消毒伤口内部。并根据需要使用狂犬病免疫球蛋白，按照20U/kg在伤口周围浸润注射至少2小时后，再根据致伤动物种类、部位、伤口类型、伤者基础健康状况等诸多因素进行后续外科处置。除非伤及大血管需紧急止血外，一般不主张缝合伤口。不推荐对所有的Ⅲ级咬伤病例预防性使用抗菌药物，对存在感染高危因素或已出现伤口感染的病例可预防性或治疗性使用抗菌药物。及时有效正确地处理伤口，是最有效的预防狂犬病措施之一。

【问题3】病史采集结束后，下一步查体重点检查哪些方面？

思路

检查步骤：对有抽搐的患者而言，除一般的查体外，重点是神经系统的检查。对于该患者，重点应检查：①生命体征。②神经系统，精神、意识状态、瞳孔，有无恐惧感、反射、脑膜刺激征、病理征、肌力肌张力等，检查右上肢有无烧灼、麻木、发痒、刺痛或蚁走感等神经感觉异常。注意区分病变可能发生在脑膜还是脑实质。③观察患者见水、闻水声、饮水后是否出现咽肌痉挛，以了解有无恐水，或是朝患者面部轻轻吹风可否引起咽肌痉挛，以了解有无怕风；与破伤风、类狂犬病性癔症作鉴别。④呼吸系统，有无发绀、呼吸困难，了解有无呼吸肌痉挛。⑤心脏，包括心率、心律、杂音等。

入院后全身查体

体温36.7℃，血压100/60mmHg，呼吸22次/min，脉搏88次/min；神志清楚，精神欠佳，口唇无发绀，双侧瞳孔等大等圆，直径3mm，光反射好，但声、光刺激后有恐惧感和肢体痉挛，闻水声、饮水后出现咽肌痉挛；双肺呼吸音清，心界不大，心率80次/min，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹平，无压痛及反跳痛，肝上界位于右锁骨中线第5肋间，肝、脾肋下未触及，右上肢有刺痛及蚁走感，脑膜刺激征（−），病理征未引出。

查体结果提示：对声、光刺激有痉挛性抽搐，右上肢有刺痛及蚁走感，但神志清醒、瞳孔正常，无脑膜刺激征和病理征，结合上述流行病学史、临床表现等资料应该临床诊断狂犬病。

知识点

狂犬病的临床分型和分期

1.分型

（1）躁狂型：以意识模糊、恐惧痉挛，以及自主神经功能障碍（如瞳孔散大和唾液分泌过多等）为主要特点。

（2）麻痹型：患者意识清楚，主要表现为进行性、上升性、对称性麻痹，四肢瘫软，以及不同程度的感觉障碍。

2.病程分期

（1）潜伏期：一般为1～3个月，极少数2周以内或长至1年以上。

（2）前驱期：以不适、厌食、疲劳、头痛和发热等不典型症状开始，暴露部位出现神经性疼痛或感觉异常（如痒、麻及蚁行感等），出现无端的恐惧、焦虑、激动、易怒、神经过敏、失眠或抑郁等症状。通常持续2～4日。

（3）兴奋期：发热伴明显的神经系统体征，如定向障碍、幻觉、痉挛发作、颈项强直等。极度恐惧、恐水、怕风、发作性咽肌痉挛、呼吸困难、排尿排便困难及多汗流涎等。神志大多清楚，可出现精神异常、幻觉、幻听。本期持续1～3日。

（4）麻痹期：痉挛停止，渐趋安静，出现弛缓性瘫痪，尤以肢体瘫软多见，对称性或非对称性麻痹，以被咬肢体侧更为严重；或者呈上升性，眼肌、颜面部肌肉及咀嚼肌可受累，表现为斜视、眼球运动失调、下颌下坠、口不能闭、面部缺少表情等。进而呼吸渐趋微弱或不规则，出现潮式呼吸；脉搏细数、血压下降、反射消失、瞳孔散大。最后呼吸、循环衰竭死亡。本期持续6～18小时。

患者入院后的辅助检查

血常规检查：WBC 11.6×109/L，中性粒细胞百分比82%，RBC 4.8×1012/L，Hb 120g/L，PLT 179×109/L。

脑脊液：潘氏试验（−），细胞数300×106/L，以单个核细胞为主，脑脊液蛋白正常，糖和氯化物正常。头颅MRI：脑炎。

【问题4】为确诊应进一步实施哪些检查？

思路

该患者白细胞计数稍高，脑脊液及生化均无明显异常，仅细胞数轻度升高，头颅MRI显示脑炎，与病毒性脑炎相似，但要确诊狂犬病尚需进行免疫学（抗原、抗体）、病原学（病毒、核酸、内氏小体）检查，实际临床上很难开展，头颅MRI也仅具有辅助诊断的意义，因此狂犬病的诊断主要还是以临床诊断为主。

知识点

狂犬病病原学检测常用的方法

1.抗原检查　取脑脊液或唾液直接涂片，或角膜印片，或咬伤部位皮肤组织或脑组织，通过免疫荧光抗体法检测病毒抗原，阳性率可达98%。也可使用快速狂犬病酶联免疫吸附试验（ELISA）检测抗原。

2.抗体检查　抗体仅在疾病晚期出现。未接收过免疫接种者，若血清及脑脊液的中和抗体或补体结合抗体效价上升，有助于诊断。ELISA检测血清特异性中和抗体是评价疫苗免疫力的指标。

3.病毒分离　取唾液、脑脊液、皮肤或脑组织进行细胞培养或接种乳小白鼠分离病毒。

4.核酸测定　采用逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）法测定脑脊液、组织狂犬病毒RNA，阳性率达100%，可用于早期诊断。

5.内氏小体检查　用免疫荧光法检测动物或死者脑组织的内氏小体，阳性率70%～80%。

知识点

狂犬病的诊断标准

根据患者的流行病学、临床表现和实验室检查结果进行综合判断，病例确诊需要实验室证据。

1.临床诊断病例，符合下列任一项即可诊断。

（1）典型的躁狂型狂犬病临床表现。

（2）明确的动物致伤史+典型的麻痹型狂犬病临床表现。

2.确诊病例，临床诊断病例加下列任一项，即可确诊。

（1）直接荧光抗体法（或ELISA法）：检测患者唾液、脑脊液或颈后带毛囊的皮肤组织标本中狂犬病毒抗原阳性，或用RT-PCR检测狂犬病毒核酸阳性。

（2）细胞培养方法：从患者唾液或脑脊液等标本中分离出狂犬病毒。

（3）脑组织检测：尸检脑组织标本，用直接荧光抗体法或ELISA检测狂犬病毒抗原阳性、RT-PCR检测狂犬病毒核酸阳性、细胞培养方法分离出狂犬病毒。

【问题5】该患者还需要与哪些疾病作鉴别？

思路

某些病例由于咬伤史不明确，发病后被阵发性的痉挛性发作、流涎、惊叫，有时易被误诊为精神病、破伤风、病毒性脑炎。安静型肢体瘫痪病例可被误诊为脊髓灰质炎或吉兰巴雷综合征。主要的鉴别疾病包括：

1.破伤风

破伤风是破伤风梭菌经皮肤或黏膜伤口侵入人体，在厌氧环境下生长繁殖，产生毒素而引起角弓反张、肢体肌痉挛的一种特异性感染。潜伏期较短，多为6～14日，发生于各种创伤创口受污染后，尤其是深部创伤，创口小，甚至伤口闭合，且未及时处理伤口和注射破伤风毒素的情况。常见症状为牙关紧闭，苦笑面容，全身性肌肉痉挛持续较久，常伴有角弓反张，无高度兴奋及恐水现象，积极治疗多可治愈。而该患者没有创伤史，肌肉痉挛呈间歇性发作，主要发生在咽肌，恐水、怕风，因此不考虑破伤风。

2.其他病毒性脑炎

常有明显的神志改变，无恐水、怕风、流涎和惧光等表现，免疫学及病毒分离有助于鉴别。

3.吉兰巴雷综合征

主要与麻痹型狂犬病鉴别，多有病毒感染史，起病急，表现为四肢对称性弛缓性瘫痪，神志清楚，脑脊液检查可见蛋白细胞分离现象。

4.类狂犬病性癔症

这类患者有被犬且多确定为狂犬咬伤史，或有与患病动物接触的历史，经数小时或数日即发生类似狂犬病的症状，如咽喉部有紧缩感、能饮水、精神兴奋等症状，但不发热，不流涎，不怕风，或示以饮水，可不引起咽喉肌肉痉挛。这类患者经暗示、说服、对症治疗，可很快恢复健康。

5.脑膜脑炎

由于该患者脑脊液生化正常，蛋白阴性，细胞数轻度升高（细胞数300×106/L），不符合细菌性脑膜炎、结核性和隐球菌性脑膜炎。

【问题6】该患者入院后应采取怎样的隔离措施？

思路

患者单室严格隔离，防止唾液污染，尽量保持患者安静，避免水、风、光、声等刺激。医护人员接触患者时要戴口罩和手套。患者的分泌物和排泄物要严格消毒。

【问题7】该患者入院后如何治疗？

思路

该患者入院后加强监护，给予对症支持处理。恐惧时用镇静药，解除痉挛；补充营养，给氧，维持水、电解质及酸碱平衡；患者出现呼吸衰竭时行气管切开，稳定血压。痉挛频繁时给予脱水剂。

但患者病情继续进展，入院第2日出现昏迷，继而出现呼吸和循环衰竭，经抢救无效死亡。

知识点

狂犬病的治疗

狂犬病病死率极高，目前狂犬病尚缺乏有效的特异性治疗，一旦病情发作，即使注射疫苗和狂犬病免疫球蛋白也不能改善预后，病死率可达100%，因此狂犬病重在预防。对于已经发作的患者，主要给予对症支持处理。

【知识扩展】

【问题1】该患者被咬伤后已进行自来水冲洗，为什么还会出现狂犬病发作？

解答：该患者被咬伤部位的伤口约有0.5cm深，并且有出血，仅用自来水冲洗1～2分钟，未用20%肥皂水或0.1%新洁尔灭反复、彻底清洗伤口，咬伤后没有用狂犬病免疫球蛋白对伤口环封注射，也未进行狂犬病疫苗接种，是导致患者发病的原因。因此对于被可疑病兽咬伤、抓伤或舔舐的，除应按要求处理伤口外，还应到医疗机构进行狂犬病疫苗的接种。

【问题2】何为狂犬病暴露？

解答：凡被狂犬、疑似狂犬或者不确定健康的狂犬病宿主动物（如狗、猫、蝙蝠等哺乳动物）咬伤、抓伤、舔黏膜或破损皮肤处称为狂犬病暴露。

【问题3】狂犬病暴露后如何接种狂犬病疫苗？

解答：目前广泛使用疫苗有Vero细胞纯化疫苗、人二倍体细胞疫苗、纯化鸡胚细胞疫苗和原代地鼠肾细胞疫苗。我国批准上市的狂犬病疫苗的暴露后免疫程序包括“5针法”（第0、3、7、14、28日）和“2-1-1”程序（0日左右上臂三角肌各接种1剂，第7、21日再分别接种1剂）两种方法。各疫苗的免疫程序以国家市场监督管理总局批准的疫苗使用说明书为准。严重咬伤者：第 0、1、2、3、4、5、6、10、14、30、90日各 1次；既往接种过疫苗或有足够抗体者：第0、3日各1次。不良反应主要有局部红、肿、痛、痒，少数有头痛、眩晕、腹痛、发热、关节痛等。

【狂犬病暴露后预防处置流程图】（图2-5-1）

推荐阅读资料

[1] 中国疾病预防控制中心.狂犬病预防控制技术指南（2016版）.（2016-01-29）［2020-10-29］.https://www.chinacdc.cn/jkzt/crb/gjfd/zl/kqb/kqbjc/201602/P020160421460105996775.pdf.

[2] 李兰娟，任红.传染病学.9版.北京：人民卫生出版社，2018.

（江建宁）